30/05/2019
GFME ASCO 2019/2011-2020/64
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ASCO 2019 présentations n°2011-n°2020 des tumeurs de cerveau

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Asco 2018
2011- Un essai de phase II randomisé sur le véliparib (V), la radiothérapie (RT) et le témozolomide (TMZ) chez des patients (pts) atteints de glioblastome non méthylé de MGMT (uMGMT) (GBM).

Auteurs :
Mustafa Khasraw, Kerrie Leanne McDonald, Mark Rosenthal, Zarnie Lwin, David M. Ashley, Helen Wheeler, Elizabeth Barnes, Matthew C. Foote, Ing-Siew Koh, Erik P. Sulman, Michael Back, Michael Buckland, Hao-Wen Sim, Lauren Fisher, Robyn Leonard, Merryn Hall, Sonia Yip, John Simes; Hôpital Royal North Shore / Université de Sydney, St Leonards, Australie; Université de NSW, Kensington, Australie; Le Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australie; Département d'oncologie médicale, Brisbane, Queensland, Australie; Andrew Love Cancer Center, Geelong, Australie; Hôpital Royal North Shore, département d'oncologie, St Leonards, Australie; Centre d'essais cliniques du NHMRC, Université de Sydney, Camperdown, NSW, Australie; Hôpital Princess Alexandra, Université du Queensland, Brisbane, Australie; Hôpital de Liverpool, Liverpool, Australie; Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, TX; Hôpital Royal North Shore, St Leonards, Australie; Hôpital Royal Prince Alfred, Camperdown, Sydney, Australie; Le Kinghorn Cancer Center, hôpital Saint-Vincent à Sydney, Sydney, Australie; Centre d'essais cliniques du NHMRC, Sydney, Australie; Comité consultatif des consommateurs COGNO, Sydney, Australie; Centre d'essais cliniques du NHMRC, Université de Sydney, Sydney, Australie; Centre de recherche translationnel sur le cancer Sydney Catalyst, Sydney, Australie Université de Sydney, Sydney, Australie; Centre de recherche translationnel sur le cancer Sydney Catalyst, Sydney, Australie Université de Sydney, Sydney, Australie; Centre de recherche translationnel sur le cancer Sydney Catalyst, Sydney
,
Australie

Contexte : 
Le temozolomise TMZ offre un avantage minime sur les pts uMGMT GBM. V est synergique avec RT et TMZ dans les modèles précliniques, sans risque lorsqu'il est associé cliniquement à RT ou à TMZ, mais le triplet (V + RT + TMZ) est mal toléré. Cette étude a examiné une nouvelle approche pour les patients atteints d’UGMMT GBM. 

Les méthodes :

VERTU est un essai de phase 2 randomisé comparant le groupe A (norme de traitement) = RT (60 Gy / 30 fractions) + TMZ (75 mg / m2 par jour) suivi de TMZ (150–200 mg / m2D 1–5) tous les 28 jours pendant 6 cycles. bras B (bras expérimental) = RT (60 Gy / 30 fractions) + V (200 mg de PO BID) suivis de TMZ (150–200 mg / m2D 1-5) + V (40 mg d'enchère, D 1-7) tous les 28 jours pour 6 cycles en pts avec uMGMT GBM récemment déterminé. L’étude vise à randomiser 120 patients (2: 1 dans le bras expérimental). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression à 6 mois (6 mPFS) avec plusieurs critères d'évaluation secondaires et tertiaires. L'évaluation de la faisabilité et de la sécurité était prévue après l'achèvement de la RT dans les 60 premiers points (phase 1). (ANZCTR # ACTRN12615000407594). Des tissus tumoraux et des échantillons de sang en série ont été recueillis pour la recherche translationnelle. 

Résultats :

125 patients ont été randomisés (41 bras A, 84 bras B). Age moyen (intervalle) de 58 ans (22–78), 70% d'hommes, 61% d'ECOG 0, résection macroscopique 86%, 14% de biopsie. Au moment de l'analyse (date limite: 04 / Feb / 2019), le suivi médian était de 16,5 mois, 76 pts étant décédés. 6mPFS (IC 95%, estimation de Kaplan-Meier) était de 37% (22–52) dans le bras A et 53% (41–63) dans le bras B, et la SSP médiane était de 4,4 m (IC à 95% 4,0–6,0) pour le bras. A et 6,2 m (IC 95% 4,9–7,1) pour le bras B (HR = 0,81, IC 95% 0,54–1,21). 50% des patients du bras A et 53% du bras B ont présenté des événements indésirables (EI) ≥ G3. Les effets indésirables les plus courants liés au G 3/4 étaient une diminution des plaquettes, des convulsions, une hyperglycémie et une diarrhée (chacun 5%) dans le bras A et une diminution des plaquettes (13%) et des convulsions (11%) dans le bras B. 

Conclusions :

Dans cette étude randomisée multicentrique, le traitement expérimental était réalisable et bien toléré. Les 6 mPFS observés sont apparus plus longtemps dans le groupe B, mais au moment de la soumission de l’abrégé, ce résultat n’atteignait pas le critère principal prédéfini. Des résultats plus matures seront présentés à la réunion annuelle. La qualité de vie dans VERTU est rapportée séparément. Un examen central de l'IRM, des analyses de biomarqueurs, y compris des analyses de réparation de l'ADN et de signature de méthylation, sont en cours. Informations sur les essais cliniques: ACTRN12615000407594.


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Asco 2019
2012-Modèle d'évolution du glioblastome en chirurgie et en radio (chimiothérapie) pour identifier de nouveaux sous-types de gliomes à base de méthylome.

Auteurs :
Maximilian Knoll, Juergen Debus, Jennifer Furkel, Rolf Warta, Nina Bougatf, Carmen Rapp, Benedikt Brors, Wolfgang Wick, Andreas Unterberg, Christel Herold-Mende, Amir Abdollahi; Départements de radio-oncologie, neurologie, neurochirurgie, hôpital universitaire de Heidelberg, centre national de recherche sur les tumeurs tumorales (NCT), UKHD et centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), consortium allemand contre le cancer (DKTK), Core-Center Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Centre de thérapie par faisceau ionique Heidelberg (HIT), département de radio-oncologie, hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD), centre national des maladies tumorales (NCT), UKHD et centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Consortium allemand du cancer (DKK), Heidelb , Heidelberg, Allemagne; Centre national pour les maladies tumorales (UKT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), division de bioinformatique appliquée, Consortium allemand contre le cancer (DKTK), Core-Center Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Centre national pour les maladies tumorales (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; Départements de radio-oncologie, neurologie, neurochirurgie, Hôpital universitaire de Heidelberg, Centre national de recherche sur les tumeurs tumorales (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Consortium allemand contre le cancer (DKTK), Centre principal Heidelberg, AllemagneNational Ce, Heidelberg, Allemagne ; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg et Consortium allemand contre le cancer (DKTK), Core Center Heidelberg, Heidelberg, Allemagne Centre national de recherche sur les tumeurs (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Consortium allemand sur le cancer (DKTK), Core-Center Heidelberg, AllemagneCentre national, Heidelberg, Allemagne; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg et Consortium allemand contre le cancer (DKTK), Core Center Heidelberg, Heidelberg, Allemagne Centre national de recherche sur les tumeurs (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Consortium allemand sur le cancer (DKTK), Core-Center Heidelberg, AllemagneCentre national, Heidelberg, Allemagne; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg et Consortium allemand contre le cancer (DKTK), Core Center Heidelberg
,
Heidelberg, Allemagne

Contexte :
L'
 identification des mutations de l'isocitrate déshydrogénase (IDHm) et du phénotype méthylateur de l'île CpG du gliome (G-CIMP) ainsi que la méthylation du promoteur ADN méthyltransférase de l'O6-méthylguanine (MGMT) ont considérablement amélioré la stratification des patients atteints de gliome en sous-groupes pronostiques. En extension du diagnostic pré-thérapeutique statique, nous avons cherché à étudier l'impact de l'évolution du glioblastome sous la pression de sélection du traitement standard sur le niveau de méthylome. 

Les méthodes :
Pour la cohorte d’entraînement (T), les données de méthylome (450k Illumina) d’appariements de 50 patients atteints de glioblastome (GBM, 11 G-CIMP +) ont été analysées, c’est-à-dire primaires (P) et au moment de la récurrence (R, re -chirurgie) après le traitement standard au NCT. Les données RNASeq correspondantes ont été analysées pour 39 paires. Les cohortes de validation comprenaient Heidelberg (V1) n = 650, GBM (n: 585, 8 G-CIMP +), grade III (n: 65, CIMP + 65), GBM autrichien (V2, n = 499, 36 IDHm, données de pyroséquençage ) et la cohorte TCGA (V3) de gliomes de bas grade (LGG, n = 477, grade III n: 247, 178 G-CIMP +, grade II n: 228, 206 G-CIMP +). 

Résultats :

Un nombre limité de sondes consensus méthylées différentiellement (DMP) a été trouvé dans tous les échantillons P / R (nCpG = 411 CpG, FDR <0,05). En revanche, l’hétérogénéité de l’évolution des GBM a été mise en évidence par une analyse de similarité des données du delta-méthylome de 50 paires de PR conduisant à deux sous-groupes cliniques distincts et à un groupe «intermédiaire». Curieusement, n = 114,652 DMP (FDR <0,05) ont été trouvés en comparant les phénotypes évolutifs «pauvre» (n = 15) et «bon» (n = 13) GBM. Un classifieur de forêt aléatoire a été construit pour identifier les sous-groupes d'évolution dans les échantillons P. La performance du «bon» classificateur de pronostic était dans la cohorte T HR: 0,54 [0,30-0,97], p = 0,04; V1: 0,57 [0,43-0,76], p <0,001, V2: 0,62 [0,47-0,82], p <0,001, LGG: 0,16 [0,08-0,32], p <0,001. Dans le «bon» groupe de pronostic (T), ni G-CIMP + (n = 3) ni MGMT-STP27 (oddsratio, OR: 0.56, p = 0,47) était enrichi. MGMT-STP27 OR était de 0,47 (V1, p = 0,47) ou 1,28 (V2, p = 0,45), respectivement. Les sous-groupes évolutifs demeurent pronostiques indépendamment du statut de GCIMP dans LGG (V3). Les gliomes «médiocres» sont enrichis pour les sous-types de méthylome RTKI / II et contiennent moins fréquemment le sous-type mésenchymateux. Le traitement par le bevacizumab a montré des avantages en termes de survie uniquement dans le sous-type «pauvre» (V1 + 2).

Conclusions :
La
 découverte d'un classificateur de l'évolution du gliome basé sur le méthylome renseigne sur les sous-types de «bons» et de «mauvais» pronostics et peut avoir une ramification pour la stratification des patients en vue d'un traitement tel que, par exemple, l'antiangiogenèse.

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Asco 2019
2013-L'impact de l'impact prédictif de la méthylation du promoteur MGMT dans les astrocytomes malins dépend du sous-groupe de méthylation.

Auteurs :
Wolfgang Wick, Tobias Kessler, Michael Platten, Christoph Meisner, Michael Bamberg, Ulrich Herrlinger, Caroline Happold, Sarah Weisang, Hanna Boelting, Joachim Steinbach, Guido Reifenberger, Felix Sahm, Andreas von Deimling, Antje Wick et Michael Weller; Centre national pour les maladies tumorales (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, DKFZ, DKTK, Heidelberg, Allemagne; Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Institut de biométrie médicale, Tuebingen, Allemagne; Département de radio-oncologie, hôpital universitaire de Tübingen, Tuebingen, Allemagne; Département de neurologie, Centre médical de l'Université de Bonn, Bonn, Allemagne; Laboratoire de neuro-oncologie moléculaire, département de neurologie et centre de neurosciences de Zurich, hôpital universitaire et université de Zurich, Zurich, Suisse; Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Université de Francfort, Francfort, Allemagne; Département de neuropathologie, hôpital universitaire Heinrich Heine, Düsseldorf, Allemagne; Hôpital universitaire de Heidelberg, Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; Département de neuropathologie, Institut de pathologie, Hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD), Centre national pour les maladies de tumeurs (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Centre central du Consortium allemand du cancer (DKTK) Heidelberg, Allemagne, Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, Université de Heidelberg, Centre national des maladies tumorales, Heidelberg, Allemagne Département de neuropathologie, Institut de pathologie, Hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD), Centre national pour les maladies de tumeurs (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Centre central du Consortium allemand du cancer (DKTK) Heidelberg, Allemagne, Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, Université de Heidelberg, Centre national des maladies tumorales, Heidelberg, Allemagne Département de neuropathologie, Institut de pathologie, Hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD), Centre national pour les maladies de tumeurs (NCT), UKHD et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Centre central du Consortium allemand du cancer (DKTK) Heidelberg, Allemagne, Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, Université de Heidelberg, Centre national des maladies tumorales
,
Heidelberg, Allemagne

Contexte :
Le
 statut ADN-méthyl transférase (MGMT) de la O6-méthylguanine est prédictif de la chimiothérapie alkylante dans la plupart des séries, mais il existe des sous-groupes non bénéfiques. Malgré de multiples tentatives, MGMT n’a pas été établi sans ambiguïté comme biomarqueur prédictif pour les patients atteints de gliomes malins. En outre, ces tumeurs doivent être mieux classées en fonction des profils globaux de méthylation. 

Méthodes :
Données d'efficacité à long terme de l'essai NOA-08 (NCT01502241) comparant l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une radiothérapie (RT, n = 176) à du témozolomide (TMZ, n = 193) chez des patients âgés de plus de 65 ans atteints d'un astrocytome anaplasique (AA). modèles de méthylation de l’ADN et des variations du nombre de copies évaluées par des matrices de méthylation dans un sous-ensemble de biomarqueurs (n = 104) et une cohorte indépendante ( n = 380) ont été utilisés pour évaluer l’interaction entre le statut MGMT et les sous-groupes de méthylation. 

Résultats :
 Dans la mise à jour à long terme de NOA-08, les patients atteints de tumeurs méthylées MGMTprésentaient une OS et une EFS plus longues lorsqu’ils étaient traités avec TMZ (18,4 [13,9-24,4] mois et 8,5 [6,9-13,3] mois) par rapport à la RT (9,6 [6,4]). 13,7] mois et 4,8 [4,3-6,2] mois, HR 0,44 [0,27-0,70], p <0,001 pour OS et 0,46 [0,29-0,73], p = 0,001 pour EFS). Ces données se comparent favorablement aux données récemment publiées sur des patients traités par chimioradiothérapie (Perry et al. NEJM 2017). Fait important, seuls les patients atteints de glioblastomes de la tyrosine kinase II, récepteur de la classe de méthylation(RTKII) et mésenchymateuses mais pas RTK I ont démontré l’impact prédictif de la MGMT dans la NOA et la cohorte de validation indépendante. 

Conclusions :
La
 méthylation du promoteur MGMT en tant que biomarqueur prédictif fort mais dépendant de la sous-classe de méthylation pour l'utilisation de la chimiothérapie alkylante dans les gliomes malins. Les données appellent à l'intégration des tests MGMT dans des analyses globales de méthylation pour tous les patients atteints de gliomes malins potentiellement traités par une chimiothérapie alkylante.

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Asco 2019
2014-Caractérisation génomique des tumeurs du poumon et des sites métastatiques (Met) dans le CBNPC avancé (Adv)

Auteurs :
Melinda D Willard, Emily Nash Nash Smyth, Ramon Velasquez Tiu, Julie Beyrer, Yajun Emily Zhu, Lee Bowman, Kristin M Sheffield, Yimei Han, Priscilla Brastianos; Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana; Massachusetts General Hospital, Boston, MA
Etats-Unis

Contexte : 
Les altérations moléculaires (MA) présentes dans le cerveau (Br) du NSCLC peuvent différer des sites primaires et / ou autres, ce qui peut expliquer pourquoi les traitements ciblant les tumeurs primitives sont moins efficaces pour prévenir et traiter les maladies intracrâniennes. Nous avons analysé la fréquence des gènes conducteurs connus dans les pts NSCLC et l'association avec la survie globale (OS)

Méthodes :
 
Cette étude observationnelle rétrospective a identifié des patients de la base de données clinico-génomiques NSCLC de Flatiron-Foundation Medicine ayant reçu un diagnostic de CBNPC avancé du 1er janvier 2011 au 31 octobre 2017 et ayant analysé le tissu tumoral à tout moment après le diagnostic initial par séquençage d'ADN ciblé par FoundationOne. .Les statistiques descriptives résumaient l'AM des sites pulmonaire et rencontré (Br et non cérébrale [NB]). La SG a été mesurée du diagnostic avancé au décès ou à la date de la dernière activité (censurée). Le modèle de régression à aléa proportionnel multivariable de Cox a été utilisé pour l'analyse temps-événement. 

Résultats : 
34257 patients ont été analysés, poumon 1621, BR 180, NB 377, foie 167, OS 124, glandes surrénales 63 et colonne vertébrale 23. Age médian de 66,2 ans. TP53 de 63,3%, KRAS de 28,8%, EGFR de 15,6%, STK11 de 13,5%, CDKN2A de 8,5% étaient les gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer du poumon. Les gènes des sites Br versus NB comprenaient TP53 entre 70,6 et 64,7%, KRAS entre 6,1 et 26,5%, EGFR entre 9,4 et 18,8%, STK11 entre 18,9 et 12,7%, CDKN2A entre 6,1 et 10,1%, KEAP1 dans 10% des Br, 7,4% des NB et 6% ders poumons. Chez les patients traités, l’absence d’altération de certains gènes comme STK11, TP53 et KEAP1 était associée à une survie totale OS plus longue. D’autres altérations comme celles d’ARID1A, de EGFR, d’ALK ou ROS1 étaient associées à une survie totale OS plus courte. Les patients avec des mutations sélectionnées associées à KRAS avaient un risque de décès plus élevé que ceux atteints de KRAS seulement.

Conclusions :
Sur la base des patients avec NSCLC dont le tissu a été soumis à séquençage d’ADN, les gènes les plus fréquemment altérés dans les échantillons de poumon et de Br étaient TP53, KRAS, EGFR, STK11 et CDKN2A. Le pronostic des patients avec CBNPC dépend de facteurs cliniques, démographiques et génomiques qui doivent être examinés avec soin pour les résultats cliniques.

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Asco 2019
2015-Néant

Asco 2019
2016-SurVaxM avec traitement standard du glioblastome récemment diagnostiqué: mise à jour de l’essai de phase II.

Auteurs :
Manmeet Singh Ahluwalia, David A. Reardon, Ajay Abad, William T. Curry, Eric T. Wong, Ahmed Belal, Jingxin Qiu, Kathleen Mogensen, Cathy Schilero, Alan Hutson, Danielle Casucci, Laszlo Mechtler, Erik J Uhlmann, Michael J Ciesielski, Robert Fenstermaker; Centre de neuro-oncologie de tumeurs cérébrales Burkhardt, Institut de neurologie, Institut de Taussig Center, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Institut du cancer Dana-Farber et école de médecine de Harvard, Boston, MA; Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Centre médical Beth Israel Deaconess, Boston, MA; Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park, Buffalo, NY; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Institut du cancer Roswell Park, Buffalo, NY; Dent Neurologic Institute, Buffalo, NY

Etats-Unis

Contexte :
Le
 SVN53-67 / M57-KLH (SurVaxM) est un nouveau vaccin anticancéreux conçu pour stimuler une réponse immunitaire ciblant la survivine de l'antigène spécifique de la tumeur. Un essai clinique de phase 2 multicentrique à un seul bras sur le SurVaxM dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué avec la survivine positive (nGBM, NCT02455557) est maintenant complètement inscrit et les données mises à jour. 

Méthodes :
Des
 patients (n = 63) atteints de MNBm ont été inscrits dans 5 centres de cancérologie aux États-Unis et suivis pour assurer la sécurité, la survie sans progression à 6 mois, la survie globale à 12 mois et la réponse immunitaire. Tous les patients ont subi une craniotomie avec résection presque totale (<1 cm 3contraste résiduel), chimioradiothérapie TMZ, adjuvant TMZ et SurVaxM. Les patients ont reçu 4 doses de SurVaxM (500 µg) à la montanide avec du sargramostim (100 µg) toutes les deux semaines, suivies d'un traitement d'entretien de SurVaxM avec des adjuvants toutes les 12 semaines jusqu'à la progression tumorale. L'immunogénicité de SurVaxM a été évaluée par la détection des taux d'anticorps spécifiques à la survivine (IgG) et de lymphocytes T CD8 +. 

Résultats :
L'âge médian était de 60 ans (extrêmes 20-82 ans), MGMT méthylé à 53%, MGMT non méthylé à 46% (1 N / A) et 60% d'hommes. L'expression immunohistochimique variait de 1-40% (médiane de 12%) à l'expression de la survivine. Le délai médian avant la première vaccination était de 3,0 mois (1,9 à 4,0 mois) à compter du diagnostic. Il n'y a eu aucun RLT ou grade ≥ 3 SAE attribuable à SurVaxM. Les réactions indésirables les plus courantes étaient les réactions au site d’injection de grade 1-2. OS12 était de 86% à la première immunisation et à 93,4% à partir du diagnostic. OS12 pour meMGMT était de 93,1% et unMGMT était de 78% à partir de la première immunisation. Le délai médian avant la progression tumorale (mPFS) était de 13,9 mois à compter du diagnostic. L'OS médian n'a pas encore été atteint. SurVaxM a entraîné une augmentation du titre en IgG spécifique à la survivine par rapport au niveau initial avant vaccination, à ≥ 1/10 000 chez 67% des patients et à ≥ 1/100 000 chez 27%. Les réponses des cellules T CD8 + ont été observées. Les IgG et OS anti-survivine étaient corrélés.

Conclusions :
 
L'immunothérapie SurVaxM a généré une efficacité et une immunogénicité encourageantes dans le nGBM et présente une toxicité minimale. Un essai prospectif randomisé de SurVaxM dans le nGBM est prévu. Informations sur les essais cliniques: NCT024455557.

Source

Asco 2019
2017-Essai de phase I actualisé sur les anticorps anti-LAG-3 ou anti-CD137 utilisés seuls ou en association avec des anticorps anti-PD-1 chez des patients atteints de GBM récidivant.

Auteurs :
Michael Lim, Xiaobu Ye, Anna F. Piotrowski, Arati Suvas Desai, Manmeet Singh Ahluwalia, Tobias Walbert, Joy D. Fisher, Serena Desideri, Zineb Belcaid, Christina Jackson, Louis B. Nabors, Patrick Y., Stuart A. Grossman ; L'hôpital Johns Hopkins, Baltimore, MD; Centre complet de cancérologie Sidney Kimmel de Johns Hopkins, Baltimore, MD; Centre commémoratif du cancer Sloan Kettering, New York, NY; Hôpital de l'Université de Pennsylvanie, Philadelphie, PA; Centre de neuro-oncologie de tumeurs cérébrales Burkhardt, Institut de neurologie, Institut de Taussig Center, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Hôpital Henry Ford, Detroit, MI; Le Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de l’Université Johns Hopkins, Baltimore, MD; Université Johns Hopkins SOM, Baltimore, MD; Université de l'Alabama à Birmingham, Birmingham, AL; Centre Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer, École de médecine de Harvard, Boston, MA; Centre complet de cancérologie Kimmel Johns Hopkins, Baltimore, MD

Etats-Unis

Contexte : 
Les données de GBM précliniques ciblant les molécules de points de contrôle Lag-3 et CD137 ont montré une réponse immunitaire anti-tumorale prometteuse avec une survie améliorée résultant en association avec un anti-PD-1. Nous rapportons ici notre expérience d'une étude de sécurité portant sur plusieurs bras chez des patients atteints de GBM récurrent traité avec anti-Lag-3 et anti-CD137. 

Les méthodes :
L’étude ABTC 1501 du Consortium pour tumeurs cérébrales chez l’adulte est une étude de phase I ouverte, multicentrique, visant à déterminer la posologie et l'innocuité de plusieurs anti-LAG-3 (BMS-986016) ou anti-CD137 (BMS-663513). et en association avec l'anti-PD-1 chez les patients à la première récidive de GBM. L'objectif principal est de définir la DMT pour le traitement mono et combinatoire. L'objectif secondaire majeur est d'explorer un signal d'efficacité. Les critères d'inclusion clés sont les adultes, la première récurrence de GBM après RT + TMZ, TLC≥1000 / ul, KPS≥ 60%, un régime de corticostéroïde stable, une maladie mesurable et un consentement éclairé écrit. La répartition séquentielle a été utilisée pour l'affectation du traitement à la dose initiale de 80 mg pour l'anti-LAG-3 et de 8 mg pour l'anti-CD137. L'anti-PD-1 a été administré à une dose fixe de 240 mg dans les groupes de traitement en association.

Résultats :
A
ce jour, 44 patients ont été inclus dans l'essai avec un âge médian de 57 ans, une KPS médiane de 90 ans. Le cycle de traitement médian était de 3 et 39% des tumeurs étaient méthylées par MGMT. La dose maximale sûre pour Anti-LAG-3 seul est de 800 mg sans DLT. La dose sûre pour le bras seul anti-CD137 est de 8 mg avec 1 DLT et 2 mg d’ALT sériques élevés de grade 3 à la fin du cycle 2. Des bras combinés anti-LAG-3 + anti-PD-1 (160 mg / 240 mg, la dose la plus élevée) dose combinée) présentait un DLT (hypertension) et aucune toxicité n'a été observée dans le groupe d'association d'Anti-CD137 + Anti-PD-1 (3 mg / 240 mg). La MOS était de 14 mois pour l'anti-CD137 seul, de 8 mois pour l'anti-Lag-3 et de 7 mois pour l'anti-Lag-3 + anti-PD-1. Les données corrélatives seront discutées. 

Conclusions :
Le procès est en cours. Le RP2D contient 800 mg d’anti-LAG-3 en monothérapie et 8 mg d’anti-CD137. Pour les bras combinés, 160 mg d'Anti-LAG-3 et 240 mg d'Anti-PD-1 et 3 mg d'Anti-CD137 et 240 mg d'AntiPD-1 étaient le RP2D. Informations sur les essais cliniques: NCT02658981

Source

Asco 2019
2018-Analyse radiographique quantitative des essais de phase II et III sur des glioblastomes récurrents traités avec VB-111 avec ou sans bevacizumab ou bevacizumab en monothérapie.

Auteurs :
Benjamin Ellingson, Catalina Raymond, Jingwen Yao, Ararat Chakhoyan, Dallas Turley, Joseph Tsung, Jodi Goldman, Jacob Schlossman, Caleb Tan, Andrew Jacob Brenner, Nicholas A. Butowski, Patrick Y., Tamar Rachmilewitz Minei, Yael Chava Cohen, Dror Harats, Timothy Francis Cloughesy; Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, Californie; Université de Californie, Los Angeles, Californie; Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas, San Antonio, TX; Université de Californie, San Francisco, Californie; Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer Center, école de médecine de Harvard, Boston, MA; VBL Therapeutics, Israël, Israël; Centre médical Sourasky de Tel Aviv et Faculté de médecine Sakler, Université de Tel Aviv, Tel Aviv, Israël; VBL Therapeutics, Modiin
,
Israël

Contexte : 
VB-111 est un adénovirus non répliquant portant un transgène pro-apoptotique pour TNFR1 / Fas sous le contrôle d'un promoteur murin modifié pour la pré-pro-endothéline 1. Le transgène n'est exprimé que dans les cellules endothéliales angiogéniques et donc VB-111. entraîne une apoptose ciblée des vaisseaux néovasculaires. La présente étude caractérise les résultats radiographiques quantitatifs et l'impact sur la SG dans les essais de phase 2 et 3 chez des patients récurrents de glioblastome (GBM) traités avec VB-111 avec ou sans bevacizumab (BV) ou une monothérapie par BV. 

Les méthodes :
Les données d'IRM d'un essai de phase 2 (GLOBE; NCT02511405) contrôlé de phase 2 (NCT01260506) et randomisé, à deux bras et contrôlé de VB-111 dans du GBM récurrent ont été utilisées dans le cadre de l'étude en cours: bras A) Monothérapie par VB-111 jusqu'à la progression suivie -111 et bevacizumab (BV) («combinaison apprêtée»; phase 2; N = 24); Groupe B) VB-111 en association avec la monothérapie BV («Association non amorcée»; Phase 3; N = 124) et le groupe C) BV («Contrôle»; Phase 3; N = 120). Une soustraction numérique pondérée en T1 avec contraste amélioré a été utilisée pour quantifier le volume de la tumeur à tous les moments. 

Résultats :
Le volume tumoral initial n'était pas significativement différent entre les cohortes de patients (Kruskal-Wallis; p = 0,1482; valeur médiane: environ 20 ml). Les mesures continues du volume tumoral initial étaient pronostiques pour la SG dans tous les groupes de traitement en tenant compte de la thérapie et de l'âge (Cox, p <0,001, HR = 1,02). Chez les patients atteints de petites tumeurs (<25 ml), la cohorte «association primée» (groupe A) de l'essai de phase 2 présentait un avantage significatif sur la SG par rapport à la combinaison initiale de VB-111 et de BV (groupe B; P = 0,0094, HR = 0,5328; OS médiane = 7 mois contre 15 mois ) ainsi que BV seul (bras C; P = 0,0248, HR = 0,5776; OS médiane = 8,5 mois contre 15 mois ). Les patients avec une réponse radiographique (réduction de> 65%) présentaient une différence de survie significative par rapport aux non-répondeurs lors du contrôle de l'âge, du volume tumoral de base et du groupe de traitement (P = 0,0014, HR = 0,5822 ). Notamment, chez les répondeurs à la monothérapie VB-111 ou à une thérapie combinée après amorçage avec VB-111, des zones de nécrose expansives caractéristiques se développaient dans les zones de la maladie initiale. 

Conclusions :
Les
 petites tumeurs récurrentes présentent un avantage significatif sur l'OS lors de l '«amorçage» avec VB-111 en monothérapie avant la combinaison VB-111 et BV lors de la récurrence. Les patients répondant à VB-111 présentent des caractéristiques d'imagerie spécifiques liées au mécanisme d'action du médicament. 
Informations sur les essais cliniques: NCT02511405

Source

Asco 2019
2019-Premier essai de phase I sur l'homme de l'association de deux vecteurs adénoviraux exprimant HSV1-TK et FLT3L pour le traitement du gliome malin résécable récemment diagnostiqué: premiers résultats de la reprogrammation thérapeutique du système immunitaire du cerveau.

Auteurs :
Pedro R. Lowenstein, Daniel Orringer, Oren Sagher, Jason Heth, Shawn L. Hervey-Jumper, Aaron Gerald Mammoser, Larry Junck, Denise Leung, Yoshie Umemura, Theodore Steven Lawrence, Michelle Miran Kim, Daniel Richard Wahl, Paul McKeever, Sandra Inès Camelo-Piragua, Andrew Lieberman, Sriram Venneti, Andrea Comba, David Altshuler, Karin Muraszko, Maria Castro; Université de médecine du Michigan, Ann Arbor, MI; Michigan Medicine, Département de neurochirurgie, Ann Arbor, MI; École de médecine de l'Université du Michigan, Michigan Medicine, Ann Arbor, MI; Université du Michigan, Ann Arbor, MI; Université de Californie, San Francisco, San Francisco, Californie; Université du Michigan, département de neurologie, Ann Arbor, MI; William Beaumont Hosp, Royal Oak, MI; École de médecine de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI; Université du Texas MD Anderson Cancer Ctr, Novi, MI; Département de radio-oncologie, Système de santé de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI; École de médecine de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI; Système de santé de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI

Etats-Unis

Contexte : 
Il s'agit du premier rapport sur un premier essai chez l'homme, phase I à doses croissantes, de l'association de deux vecteurs adénoviraux exprimant HSV1-TK ou Flt3L dans le traitement des gliomes malins résécables nouvellement diagnostiqués. L'absence de cellules dendritiques fonctionnelles dans le cerveau empêche toute réponse immunitaire anti-tumeur cérébrale. Nous avons combiné la cytotoxicité tumorale (Ad-HSV1TK) et le recrutement de cellules dendritiques dans le cerveau (Ad-Flt3L) pour induire une réponse immunitaire anti-tumorale efficace. Cette stratégie a induit une réponse immunitaire cytotoxique efficace et dépendante de CD8 et de CD4 T dans de nombreux modèles animaux de gliome. Cette réponse immunitaire a également généré une mémoire antitumorale et la capacité de reconnaissance des néo-antigènes. 

Les méthodes :
L'essai a été approuvé par la FDA et tous les comités institutionnels. Le traitement a été administré en peropératoire après la résection complète du gliome dans les tumeurs nouvellement diagnostiquées. L'essai consistait en une augmentation progressive de la dose du vecteur, commençant à 1 x 10 ^ 9 UI et augmentant à 1 x 10 ^ 11 UI de chaque vecteur. L'augmentation de la dose s'est poursuivie en augmentant la dose de vecteur par un total de 6 combinaisons administrées à 6 cohortes de 3 patients chacune. Deux cycles de 14 jours de valacyclovir ont été administrés pour activer la cytotoxicité HSV1-TK. Le cycle 1 commence le jour 1 après la chirurgie pendant 14 jours et le cycle 2, les semaines 8 à 12. La radiation standard, à savoir 60 Gy dans des fractions de 2 Gy sur 6 semaines, avec un témozolomide concomitant, a été suivie par du témozolomide cyclique. 

Résultats :

L'examen des échantillons de tumeurs à la résection primaire et à la première récidive montre une augmentation de l'infiltration de cellules inflammatoires. Le traitement expérimental a été bien toléré. Pour le moment, la DMT n'a pas été atteinte. Il y avait environ. 248 EI et 26 EIG; ceux-ci n'ont pas été liés au traitement. Pour le moment, la DMT n'a pas été atteinte. Un résultat secondaire est la survie globale. L'analyse préliminaire de données partielles peut suggérer que la thérapie de vecteur viral combinée peut fournir une survie cliniquement significative. 

Conclusions :

 Nos résultats montrent pour la première fois que la reprogrammation du système immunitaire du cerveau de l'hôte afin de reconnaître les gliomes révèle une nouvelle approche pour le traitement des tumeurs cérébrales très malignes.
Informations sur les essais cliniques: NCT01811992

Source

Asco 2019
2020-Evaluation de l'IL-12 contrôlée en association avec un inhibiteur de PD-1 chez des sujets atteints d'un glioblastome récurrent
.

Auteur : 
E. Antonio Chiocca, Rimas Vincas Lukas, Ganesh Rao, John A. Barrett, Jill Y. Buck, Nathan Demars, Amy Smith, John Miao, Qiang (John) Zhou, Arnold Bruce Gelb, Laurence Cooper; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Université Northwestern, Chicago, IL; Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, TX; Ziopharm Oncology, Inc., Boston, MA
Etats-Unis

Contexte : 
Ad-RTS-hIL-12 (Ad) est un nouveau candidat en thérapie génique exprimant de manière conditionnelle l'IL-12 sous le contrôle de veledimex (V) agissant via le commutateur génique propriétaire du système RheoSwitch Therapeutic System (RTS) avec une fenêtre thérapeutique. Monothérapie intratumorale par voie orale + V (étude de phase 1,NCT02026271) a entraîné un nouvel afflux intra-tumoral soutenu de lymphocytes T cytotoxiques activés, ce qui concorde avec un effet antitumoral à médiation immunitaire améliorant la survie globale médiane des patients atteints de glioblastome récurrent (RGBM). Ceci est en corrélation avec une augmentation du ratio de lymphocytes T CD8 + / FoxP3 + en circulation («cytoindex»), un biomarqueur émergent pour la mOS. L'expression de PD-1 sur les cellules T infiltrantes à la biopsie après Ad + V, prend en charge la combinaison d'IL-12 contrôlée avec un inhibiteur de PD-1 afin d'augmenter encore les effets anti-tumoraux médiés par les cellules T. La justification est également corroborée par une augmentation de la SG (combo de 100% contre 63% pour Ad + V et 40% pour un anti-PD-1) chez des souris porteuses d'un gliome GL-261. 

Les méthodes :

Un essai de phase 1 en phase ouverte et à doses progressives (NCT03636477) en cours vise à évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'IL-12 contrôlée locale avec le nivolumab (nivo) chez des sujets adultes atteints de RVBM. L'administration a été administrée par injection intratumorale unique (2 x 10 11 particules virales, jour 0) plus V (10-20 mg) PO QD x 15 avec nivo (1-3 mg / kg) IV les jours -7, 15, puis Q2W. 

Résultats :

Les données de sécurité ont révélé un profil similaire à celui de la monothérapie Ad + V. Les effets indésirables (EI) observés lors du traitement de suivi chez nivo étaient compatibles avec les rapports anti-PD-1. Les effets indésirables étaient gérables et réversibles sans toxicité synergique. Nivo seul n’a pas modifié les taux périphériques d’IL-12 (valeur médiane initiale (avant anti-PD-1) de 0,9 pg / ml; jour 0 1 pg / ml) augmentant à 5,5 pg / ml le jour 3. Nivo seul a augmenté le nombre de cellules T périphériques ( CD3 +CD8 + médiane de base 23%; Jour 0 à 26%) et Ad + V sur CD3 + CD8 + périphériques périphériques à 31% au jour 14. Nivo seul a diminué le nombre de lymphocytes T régulateurs (niveau de base de FoxP3 de 1,5% par rapport au jour 0 à 0,8%). Ad + V a diminué ces valeurs à 0,3% (jour 14). La thérapie combinée a amélioré le cytoindex (base 15; jours 0 à 29; jours 14 à 80). 

Conclusions :
 
La production contrôlée d'IL-12 à l'aide d'Ad + V avec nivo est une combinaison rationnelle avec des données initiales compatibles avec des effets anti-tumoraux à médiation immunitaire avec un profil d'innocuité favorable, ce qui justifie la poursuite des recherches sur les RGBM.
Informations sur les essais cliniques: NCT03636477

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