14/09/2018
GFME ASCO 2018/2000-2010
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ASCO 2018 présentations n°2000-n°2010 des tumeurs de cerveau

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Asco 2018
2000-GAPVAC-101: Premier essai chez l'homme d'une approche de vaccination peptidique hautement personnalisée pour les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs: Wolfgang Wick, Pierre-Yves Dietrich, Sabrina Kuttruff, Norbert Hilf, Katrin Frenzel, Arie Admon, Sjoerd H. van der Burg, Andreas von Deimling, Cécile Gouttefangeas, Judith R. Kroep, Francisco Martinez-Ricarte, Hideho Okada, Christian HH Ottensmeier Berta Ponsati, Hans Skovgaard Poulsen, Stefan Stevanovic, Ghazaleh Tabatabai, Hans-Georg Rammensee, Ugur Sahin, Harpreet Singh, Consortium GAPVAC; Clinique de neurologie, DKFZ, DKTK, Heidelberg, Allemagne; Hopitaux Universitaires De Geneve, Geneve 14, Suisse; Immatics Biotechnologies GmbH, Tübingen, Allemagne; immatics biotechnologies GmbH, Tübingen, Allemagne; Biopharmaceutical New Technologies (BioNTech) Corporation, Mayence, DE; Technion, Haïfa, Israël; Centre médical de l'Université de Leiden, Leiden, Pays-Bas; Département de neuropathologie, Institut de pathologie, Université Ruprecht-Karls Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Institut de biologie cellulaire, Département d'immunologie, Université de Tübingen, Tübingen, Allemagne; Hôpital universitaire de Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne; Université de Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; Cancer Research UK, Southampton, Royaume-Uni; BCN Peptides, Barcelone, Espagne; Rigshospitalet, København Ø, DK; Département de neurologie, Hôpital universitaire, Zürich, Suisse; TRON GGmbHl, Mayence, Allemagne; Immatics US, Inc., Houston, TX Suisse; TRON GGmbHl, Mayence, Allemagne; Immatics US, Inc., Houston, TX Suisse; TRON GGmbHl, Mayence, Allemagne; Immatics US, Inc., Houston, TX

Contexte:
Le besoin de personnalisation du traitement est évident puisque chaque cancer est unique sur le plan moléculaire. De plus, les glioblastomes (GB) sont considérés immunologiquement comme des tumeurs «froides» résistantes avec peu d'antigènes cibles disponibles à partir de mutations, exigeant ainsi de nouvelles immunothérapies personnalisées.
Méthodes:
Le consortium GAPVAC a réalisé une immunothérapie, pour laquelle la sélection personnalisée de 2 vaccins personnalisés à base de peptides (APVAC) par patient pour le traitement du GB nouvellement diagnostiqué reposait non seulement sur le séquençage de l'exome entier mais aussi sur l'antigène leucocytaire humain (HLA). analyses fournissant un aperçu de la présentation réelle des épitopes pertinents dans la tumeur. GAPVAC-101 (NCT02149225) a inclus 16 patients dans un essai européen de faisabilité, d'innocuité et d'immunogénicité de phase I intégré à la norme de soins. Pour APVAC1, jusqu'à 7 peptides ont été sélectionnés à partir d'un entrepôt spécifique d'essai basé sur des données de biomarqueurs individuels. Vaccination (id) avec GM-CSF et poly-ICLC chez 15 patients a commencé avec le 1 ercycle adjuvant du témozolomide (TMZ). Pour APVAC2, les analyses ont révélé une médiane de 36 mutations somatiques non-synonymes dans les tumeurs des patients. De la 4 èmecycle de TMZ, 11 patients ont reçu APVAC2 avec habituellement 2 de novo d' antigènes par patient sélectionnées en fonction de la mutation, la présentation HLA réelle ou supposée et l' immunogénicité. Au total, 20 antigènes APVAC2 incl. 14 mutés ont été vaccinés.
Résultats:
Les événements indésirables étaient des réactions au site d'injection largement réversibles, mais aussi 2 réactions anaphylactiques et une augmentation de l'œdème cérébral. Les antigènes APVAC1 courts et non mutés ont induit des réponses CD8 soutenues avec un phénotype mémoire, étant donné le taux d'immunogénicité de CD8 (51%, ex vivolecture) numériquement au moins pas inférieur aux longs antigènes mutés (45%, lecture après culture in vitro ). Les antigènes APVAC2 mutés induisent principalement des réponses CD4 de type TH1 favorable. La SSP médiane et la SG étaient respectivement de 14,2 et 29 mois après le diagnostic, chez les patients ayant reçu une vaccination ≥1 APVAC (N = 15).
Conclusions:
Dans l'ensemble, l'approche de la GAPVAC a montré des profils de sécurité attendus et une activité biologique élevée justifiant un développement plus poussé. Informations sur les essais cliniques: NCT02149225

Source

Asco 2018
2001-Un vaccin peptidique spécifique de la mutation ciblant IDH1R132H chez les patients atteints d'astrocytomes malins nouvellement diagnostiqués: Un premier essai clinique multicentrique de phase I du groupe de travail allemand sur la neuro-oncologie (NOA-16).

Auteurs: Michael Platten, Daniela Schilling, Lukas Bunse, Antje Wick, Theresa Bunse, Dennis Riehl, Irini Karapanagiotou-Schenkel, Inga Harting, Félix Sahm, Anita Schmitt, Joachim Peter Steinbach, Astrid Weyerbrock, Jörg Hense, Martin Misch, Dietmar Krex, Stefan Stevanovic , Ghazaleh Tabatabai, Andreas von Deimling, Michael Schmitt, Wolfgang Wick; Hôpital universitaire de Mannheim, Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Mannheim, Allemagne; Centre national des maladies tumorales, Heidelberg, Allemagne; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, Université de Heidelberg, Centre national des maladies tumorales, Heidelberg, Allemagne; Centre allemand de recherche sur le cancer, Heidelberg, Allemagne; DKFZ, Heidelberg, Allemagne; Heibelberg University Hospital, Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; Département de neuroradiologie, Centre médical de l'Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Hôpital universitaire de Heidelberg, Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; Département de médecine interne III, Université d'Ulm, Ulm, Allemagne; Institut Dr. Senckenberg de neurooncologie, Francfort, Allemagne; Département de neurochirurgie, Université de Fribourg, Fribourg, Allemagne; Département d'oncologie médicale, Centre de cancérologie de l'Allemagne de l'Ouest, Hôpital universitaire d'Essen, Université de Duisburg-Essen, Essen, Allemagne; Centre médical Charité de l'Université de Berlin, Berlin, Allemagne; Carl Gustav Carus Université Hôpital Dresde - Département de neurochirurgie, Dresde, Allemagne; Institut de biologie cellulaire, Département d'immunologie, Université de Tübingen, Tübingen, Allemagne; Département de neurologie, Hôpital universitaire, Zürich, Suisse; Département de neuropathologie, Institut de pathologie, Université Ruprecht-Karls Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Centre médical de l'Université Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, DKFZ, DKTK, Heidelberg, Allemagne

Contexte:
Les mutations ponctuelles par point chaud dans le gène de l'isocitrate déshydrogénase de type 1 (IDH1R132H) sont un événement fondateur fréquent dans les gliomes et autres tumeurs. Des études précliniques ont défini IDH1R132H comme un néoantigène clonal présenté sur le CMH de classe II pour induire des réponses thérapeutiques lymphocytaires T auxiliaires.
Méthodes:
NOA-16 (NCT02454634) est un premier essai multicentrique de phase I chez l'homme, qui a inclus 33 patients avec des astrocytomes WHO ° III et ° IV nouvellement diagnostiqués avec des mutations IDH1R132H. Après l'achèvement de la radiochimiothérapie, un total de huit vaccinations avec un peptide IDH1R132H dans l'adjuvant incomplet de Freund produit sur un site GMP central devait être administré par voie sous-cutanée avec de l'imiquimod topique sur une période de 32 semaines avec le témozolomide de maintenance. Les principaux critères d'évaluation étaient la sécurité et l'immunogénicité.
Résultats:
L'ensemble de données sur l'innocuité comprenait 249 vaccins administrés à 32 patients. Un patient s'est retiré après le dépistage. 29 patients ont reçu les huit vaccins. Les événements indésirables (EI) liés au vaccin ont été limités aux réactions de grade 1, selon les critères de toxicité courants pour les EI (CTCAE v4.0). Deux AE graves ont été observés chez deux patients; un probablement lié au vaccin peptidique. 28/30 patients (93,3%) évaluables pour l'immunogénicité ont montré une réponse immunitaire spécifique à IDH1R132H (détectée par ELISPOT à 24/30 (80%)) ou humorale (détectée par ELISA chez 26/30 patients (87%)) détectable avant la vaccination. Jusqu'à la fin de l'étude (EOS, semaine 32), 4/32 (12,5%) patients avaient une maladie progressive (PD) selon les critères RANO, tous les autres patients (N = 28, 87,5%) avaient une maladie stable (SD). 12/32 (37,5%) patients ont présenté des pseudo-séquelles.
Conclusions:
NOA-16 a atteint ses objectifs principaux en démontrant l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin peptidique IDH1R132H spécifique de la mutation. Les pseudo-progressions observées après l'initiation du vaccin peuvent indiquer des réactions immunitaires intratumorales justifiant un développement ultérieur, y compris une thérapie cellulaire par TCR. Informations sur les essais cliniques: NCT02454634

Source :

Asco 2018
2002-Étude de phase 1 de AG-881, un inhibiteur du mutant IDH1 / IDH2, chez des patients présentant des tumeurs solides IDH-mutantes avancées, y compris le gliome.

Auteurs: Ingo K. Mellinghoff, Marta Penas-Prado, Katherine B. Peters, Timothy Francis Cloughesy, Howard A. Burris, Elizabeth A. Maher, Filip Janku, Gregory Michael Côté, Macarena Ines De La Fuente, Jennifer Clarke, Lori Steelman, Kha Le , Yanwei Zhang, Alison Sonderfan, Diana Hummel, Steven Schoenfeld, Katharine Yen, Shuchi Sumant Pandya, Patrick Y. Wen; Mémorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Houston, TX; Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord; Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, CA; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; L'Université du Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Sylvester Comprehensive Cancer Center, Université de Miami, Miami, FL; Université de Californie à San Francisco, San Francisco, CA; Agios Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; Dana-Farber / Centre du cancer de Harvard, Boston, MA

Contexte:

Les mutations de l'isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (mIDH1 / 2) se produisent dans les tumeurs solides, y compris les gliomes, et conduisent à la production de l'oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), favorisant la tumorigenèse. AG-881 est un inhibiteur oral puissant et pénétrant du mIDH1 / 2 qui réduit le 2-HG jusqu'à 98% dans les modèles de gliome.
Méthodes:
Les patients (pts) atteints de gliomes mIDH1 / 2 récidivants / progressifs (G) et de tumeurs solides non gliomes (NG) étaient éligibles à recevoir l'AG-881 quotidiennement en cycles continus de 28 jours. Cohortes d'escalade de dose pour les tumeurs solides G et NG inscrites en utilisant une escalade du modèle de régression logistique bayésienne (BLRM) guidée par le contrôle de l'overdose (EWOC). Les échantillons de sang et de tumeur ont été évalués pour la pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD). La toxicité limitant la dose (DLT) a été définie comme un événement lié à l'AG-881 de grade (Gr) ≥ 3 au cycle 1 ou par désignation de promoteur.
Résultats:
Au 1er décembre 2017, 93 pts avaient reçu l'AG-881 (G: 52, NG: 41) et 20 restaient sur l'AG-881 (G: 19, NG: 1). Données démographiques: M / F = 40/53; âge médian = 51; médiane thérapies systémiques antérieures = 3 (extrêmes 1-7). Sept niveaux de dose initiale ont été testés: 25 mg de QD (n = 10); 50 mg de QD (n = 12); 100 mg de QD (n = 21); 200 mg de QD (n = 22); 200 mg BID (n = 5); 300 mg de QD (n = 5) et 400 mg de QD (n = 6). Afin d'évaluer davantage la sécurité et la pharmacocinétique dans la cohorte G, une dose de 10 mg a été testée (n = 6) et 6 autres patients ont été inclus dans la cohorte de 50 mg. La pharmacocinétique a montré une exposition plasmatique inférieure à la dose, avec une demi-vie effective moyenne de 71 ± 54 heures. Evénements indésirables fréquents (EI) sur l'ensemble des patients indépendamment de l'attribution: fatigue (38,7%), nausées (35,5%), augmentation des ALAT / ASAT (34,4% chacun). Les EI ALT / AST élevés étaient dose-dépendants (n = 0 à 10 mg, n = 7 à ≤ 50 mg, n = 10 à 100 mg, n = 20 à> 100 mg). Cinq Gpts ont présenté des DLT à 100 mg et plus: Gr ≥ 2 ALT / AST qui se sont résorbés en Gr ≤ 1 avec une modification de dose (n = 4) ou une interruption (n = 1). Le MTD ou le RP2D n'ont pas été atteints par BLRM avec EWOC.
Conclusions:
L'
AG-881 a été associé à un profil d'innocuité favorable à des doses <100 mg chez des patients atteints de gliomes et de tumeurs solides non gliomes. Aucun AE ALT / AST Gr> 2 n'a été observé à 10 mg et 50 mg. Ces doses sont explorées dans une étude de gliome périopératoire en cours. Les données d'innocuité, de PK / PD et d'efficacité mises à jour seront présentées. Informations sur les essais cliniques:
 NCT02481154
Source :

Asco 2018
2003-ALLELE: Un consortium pour la génomique prospective et le diagnostic fonctionnel pour guider les soins aux patients et l'analyse des essais dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué

Auteurs: Mehdi Touat, Adrian M. Dubuc, David M. Meredith, Sarah C. Gaffey, Jack E. Gedulig, Shakti H. Ramkissoon, John Frederick De Groot, Evanthia Galanis, Mary Roberta Welch, Louis B. Nabors, Isabel Arrillaga, E. Antonio Chiocca, Sandro Santagata, David Schiff, Manmeet Singh Ahluwalia, Howard Colman, Jan Drappatz, Brian M. Alexander, Patrick Y. Wen, Keith L. Ligon; Dana-Farber / Brigham et Women's Cancer Centre, Harvard Medical School, Boston, MA; Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Département de neuro-oncologie, Houston, TX; Mayo Clinic, Rochester, MN; Montefiore Medical Center, New York, NY; Université de l'Alabama à Birmingham, Birmingham, AL; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Brigham et Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; Système de santé de l'Université de Virginie, Charlottesville, VA; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Institut du cancer Hunstman, Salt Lake City, UT; Université de Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA

Contexte:
Les analyses génomiques multidimensionnelles peuvent améliorer les résultats dans le glioblastome (GB), mais ne sont pas largement disponibles en tant que soins cliniques de routine. ALLELE est un consortium financé par ABC 2 pour générer de la génomique clinique prospective et développer de nouveaux biomarqueurs à utiliser chez les patients GB.
Méthodes:

Étude prospective multicentrique du génotypage de tumeurs chez des patients nouvellement diagnostiqués. Le séquençage complet de l'exome de la tumeur (WES) et de la puce à ADN chromosomique (CMA) ont été réalisés après l'intervention chirurgicale. Objectif principal: évaluer la faisabilité du génotypage des tumeurs dans un délai permettant une utilisation en temps réel dans les essais cliniques. Des comparaisons avec des méthodes génomiques et fonctionnelles orthogonales ont été incorporées pour éclairer les meilleures pratiques.
Résultats:

Au 30/01/18, 46 patients avec GB se sont inscrits parmi 5 sites. L'âge médian était de 60 ans. L'EMTE et l'AMC ont été complétés chez 39 patients, avec un délai médian entre la chirurgie et l'achèvement de l'analyse des biomarqueurs de 51 jours. Des résultats exploitables, y compris l'activation des mutations BRAF et FGFR1 ont été identifiés chez 2 patients, et deux tumeurs ont été reclassées en non-GB sur la base de la génomique. 26 patients avec MGMT non méthylée GB ont été inclus dans INSIGhT, un essai multi-bras randomisé compagnon comparant standard de soins par rapport à l'adjuvant CC-115, le nératinib ou l'abemaciclib dans GB nouvellement diagnostiqué (NCT02977780). Les groupes de biomarqueurs prédéfinis (EGFR-, PI3K- et CDK-positifs) seront évalués pour leur capacité à prédire les résultats dans chaque bras. 10 patients ont reçu la norme de soins, et 3 patients ont participé à d'autres essais cliniques. Dans un sous-ensemble de patients, Des tests de biomarqueurs fonctionnels exploratoires ont été générés sur des cellules vivantes provenant de tumeurs fraîchement réséquées et des modèles de lignées cellulaires GB dérivées de patients ont été dérivés. Les résultats mis à jour et les résultats des analyses exploratoires de biomarqueurs seront présentés à la conférence. Les données génomiques générées prospectivement seront rendues publiques.
Conclusions:
Le profilage moléculaire avec WES et CMA est réalisable dans un délai cliniquement acceptable après la chirurgie pour les patients avec GB récemment diagnostiqué. Les analyses génomiques menées de manière prospective peuvent éclairer l'analyse d'essais cliniques ultérieurs visant à faire correspondre les résultats avec le génotypage des tumeurs
Source


Asco 2018
2004-Faisabilité et bénéfice de l'inscription moléculaire dans les essais de phase précoce pour les patients atteints de gliomes récurrents.

Auteurs: Capucine Baldini, Nadia Younan, Eduardo Castanon Alvarez, Sarah Naomie Dumont, Franck Bielle, Jean-Sébastien Frenel, Anna Luisa Di Stefano, Augusti Alentorn, Rastislav Bahleda, Andreea Varga, Guillaume Louvel, Antoine Hollebecque, Khe Hoang-Xuan, Jean-Yves Delattre, Frédéric Dhermain, Marc Sanson, Jean-Charles Soria, Ahmed Idbaih, Christophe Massard, Mehdi Touat; Gustave Roussy, Villejuif, France; Hôpital Pitié Salpétrière, Paris, France; Département d'oncologie. Clinica Universidad de Navarra, Pampelune, Espagne; Campus Cancer de Gustave Roussy, Villejuif, France; Institut de cancérologie de l'Ouest, Centre René Gauducheau, Saint-Herblain, France; Hôpital Foch, Suresnes, France; Département de développement de médicaments (DITEP), Gustave Roussy, Villejuif, France; Département de Médecine du Cancer, Gustave Roussy, Villejuif, France; AP-HP, Hôpital La Pitié Salpêtrière, IGCNO, Paris, France; AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin, Paris, France; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Groupe Hospitalier Universitaire Salpêtrière, Paris, France; Inserm U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Paris, France

Contexte:
Des rapports récents ont montré que les patients (pts) atteints de gliomes récidivants peuvent être de bons candidats pour les essais cliniques de phase précoce (EAEC), mais les bénéfices cliniques sont souvent limités à un petit sous-groupe de patients. Nous avons cherché à évaluer si la sélection de pts par le génotypage tumoral est associée à de meilleurs résultats dans cette population.
Méthodes:

De 2008 à 2017, des enregistrements individuels de patients inscrits à des thérapies cytotoxiques, des inhibiteurs de petites molécules ou des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ont été analysés pour les caractéristiques cliniques et histomoléculaires, la toxicité, la réponse tumorale et la survie sans progression (SSP). L'objectif principal était d'évaluer la faisabilité et l'avantage potentiel de l'utilisation du génotypage des tumeurs pour guider l'inscription dans les TCE. Les méthodes de criblage moléculaire incluaient l'immunohistochimie et les dosages basés sur la PCR, le CGH de matrice, le séquençage de nouvelle génération et le séquençage de l'ARN.
Résultats:
66 patients ont été inclus, dont 41 patients sur 70 (58,6%) étaient de nature moléculaire. Les cibles thérapeutiques comprenaient des mutations / fusions FGFR (n = 11), des mutations BRAF (7) et IDH (15), une amplification de MDM2 (1) et un déficit de réparation de mésappariement (7). En outre, 34 patients ont participé à l'étude de médecine de précision MOSCATO 01 et 02 (NCT01566019), qui a permis l'identification de cibles potentiellement exploitables dans 12/34 (35%) pts, dont 4/12 (33,3%) ont reçu une molécule- thérapie informée. Des effets indésirables de grade 3/4 ont été rapportés dans 6/70 (8,6%) pts. Dans le sous-groupe des tumeurs de haut grade de type sauvage IDH1 / 2, le taux de réponse et le taux de contrôle de la maladie étaient respectivement de 16,7% (3/18) et 55,6% (10/18) chez les pts orientés moléculairement contre 0% (0 / 14) et 31,5% (5/14) dans les pts moléculairement non sélectionnés.P = 0,29).
Conclusions:

Un sous-ensemble de patients atteints d'un gliome récurrent peut bénéficier de l'incorporation du génotypage tumoral pour guider leur inscription dans les EFC. L'accélération de l'utilisation de la génomique prospective pourrait augmenter le pourcentage de patients susceptibles de bénéficier de cette stratégie.
Source



Asco 2018
2005-Cibles exploitables impliquant des récepteurs du FGF dans les gliomes: spécificités moléculaires, distribution spatiale, résultat clinique et phénotype radiologique

Auteurs: Anna Luisa Di Stefano, Alberto Picca, Edouard Saragoussi, Giulia Berzero, Agusti Alentorn, Mehdi Touat, François Ducray, Chiara Villa, Elena Trisolini, Yohann Schmitt, Ahmed Idbaih, Khe Hoang-Xuan, Jean-Yves Delattre, Anna Lasorella, Antonio Iavarone , Karima Mokhtari, Julien Savatovsky, Franck Bielle, Marc Sanson; Hôpital Foch, Suresnes, France; Neuroscience Consortium, Université de Pavie, Monza Policlinico et Pavie Mondino, Pavie, Italie; Départements de Radiologie, Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris, France; AP-HP, Hôpital La Pitié Salpêtrière, IGCNO, Paris, France; Hôpital Pitié Salpétrière, Villejuif, France; Service de Neuro-oncologie, Hôpital Neurologique, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; Département de pathologie, Hôpital Foch, Suresnes, France; Département des sciences de la santé, Université de l'est du Piémont "Amedeo Avogadro", Novara, Italie; Inserm U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Paris, France; Institut de génétique du cancer, Université Columbia, New York, NY; Institut de génétique du cancer, Université Columbia, New York, NY; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Service d'imagerie médicale Fondation Ophtalmologique A de Rothschild, Paris, France; Hôpital Pitié Salpétrière, Paris, France; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (CRICM), Neurologie 2, Paris, France Institut de génétique du cancer, Université Columbia, New York, NY; Institut de génétique du cancer, Université Columbia, New York, NY; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Service d'imagerie médicale Fondation Ophtalmologique A de Rothschild, Paris, France; Hôpital Pitié Salpétrière, Paris, France; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (CRICM), Neurologie 2, Paris, France Institut de génétique du cancer, Université Columbia, New York, NY; Institut de génétique du cancer, Université Columbia, New York, NY; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Service d'imagerie médicale Fondation Ophtalmologique A de Rothschild, Paris, France; Hôpital Pitié Salpétrière, Paris, France; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (CRICM), Neurologie 2, Paris, France

Contexte:
caractériser les caractéristiques cliniques, moléculaires et radiologiques des gliomes diffus avec des fusions FGFR3-TACC3 ou des mutations FGFR1 , qui sont toutes deux réalisables avec de nouveaux inhibiteurs anti-FGFR par voie orale.
Méthodes:
Nous avons criblé des fusions FGFR3-TACC3 1112 gliomes (861 grade IV, 140 grade III et 111 grade II) par RT-PCR. Nous avons effectué le séquençage des mutations FGFR1 (N546 et K656) dans 73 gliomes médians (8 grade II, 10 grade III, 54 grade IV, affectant le cervelet, la moelle épinière, le tronc cérébral, le thalamus et le diencéphale) et 479 gliomes hémisphériques (170 grade IV, 151 grade III, 157 grade II).
Résultats:
Nous avons identifié 50 gliomes (tous de type sauvage IDH ) avecFusion FGFR3-TACC3 (45 grade IV, 2 grade III et 3 grade II). La fusion FGFR3-TACC3 était mutuellement exclusive avec une amplification EGFR (p = 0,000) et co-occultait avec les amplifications CDK4 et MDM2 (p = 0,011 et p = 0,005). Les patients ayant un glioblastome positif au FGFR3-TACC3 ont eu une survie globale médiane ( SG) plus longue (40,1 mois contre 19,0, p = 0,006). L'analyse multivariée a montré que la fusion FGFR3-TACC3 est un prédicteur indépendant de meilleurs résultats pour les patients atteints de glioblastome. Analyse cas-témoin appariée sur IRM préopératoire par imagerie par résonance magnétique (24 FGFR3-TACC3cas positifs et 48 témoins) par le vocabulaire VASARI et une corrélation canonique éparse ont montré que les fusions géniques FGFR3-TACC3 ont des caractéristiques radiologiques spécifiques, sont constamment unifocales et impliquent spécifiquement des régions cortico-sous-corticales. Nous avons identifié des mutations récurrentes de FGFR1 dans 13 des 73 gliomes médians avec des localisations diverses et dans un seul gliome hémisphérique avec atteinte du corps calleux. Les mutations de FGFR1 sont survenues à la fois chez les souris mutées K27M et chez les espèces sauvages K27 et étaient constamment de type sauvage IDH . FGFR1les mutations avaient tendance à être associées à un âge plus jeune (p = 0,06) et à une perte d'ATRX (p = 0,05) et étaient un prédicteur indépendant d'un meilleur pronostic (médiane OS 45,0 mois contre 13,8 mois, p = 0,01).
Conclusions:
Des gliomes avec des fusions de gènes FGFR3-TACC3 et des mutations de FGFR1 représentent deux entités spécifiques avec des caractéristiques anatomiques, cliniques et moléculaires distinctes. Ils devraient être reconnus parce que les deux modifications sont admissibles aux essais cliniques anti-FGFR en cours

Source

Asco 2018
2006-Étude de phase II sur le pembrolizumab ou le pembrolizumab et le bevacizumab chez des patients atteints de glioblastomes récurrents (rGBM)

Auteurs: David A. Reardon, Lakshmi Nayak, Katherine B. Peters, Jennifer Leigh Clarke, Justin T Jordan, John Frederick De Groot, Phioanh Leia Nghiemphu, Thomas Joseph Kaley, Howard Colman, Sarah C. Gaffey, Victoria Caruso, Myriam Bednarek Debruyne, Chinmay Bhavsar, Annette M Molinaro, Timothy Smith, Mariano Severgnini, Patrick Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord; Université de Californie, San Francisco, San Francisco, CA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Département de neuro-oncologie, Houston, TX; Université de Californie, Los Angeles, Los Angeles, CA; Mémorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Institut du cancer Hunstman, Salt Lake City, UT; Dana-Farber / Brigham et Women's Cancer Centre, Harvard Medical School, Boston, MA; UC San Francisco, San Francisco, CA; Brigham et Women's Hospital, Boston, MA

Contexte:
Leblocage de l'immunosuppression médiée par la mort programmée 1 (PD-1) a permis d'obtenir des résultats significatifs dans de nombreux cancers. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), un facteur de croissance pro-angiogénique hautement régulé dans les tumeurs GBM, peut contribuer à l'immunosuppression associée à la tumeur. Nous avons évalué l'innocuité et l'efficacité du pembrolizumab (P), un anticorps de blocage complet de l'IgG4 PD-1 humaine, avec ou sans bevacizumab (Bev) chez les patients rGBM.
Méthodes:
Patients naïfs de Bev au 1 er / 2 èmerécidive nécessitant ≤ 4 mg de dexaméthasone / jour ont été randomisés pour recevoir P (200 mg IV Q3W) avec (Cohorte A; n = 50) ou sans (Cohorte B; n = 30) Bev (10 mg / kg IV Q2W). Le critère principal, PFS-6 par RANO, a été évalué indépendamment par cohorte par rapport aux repères historiques. L'expression de PD-L1 de tumeur d'archives et la signature d'expression de gène inflammatoire ont été explorées en tant que biomarqueurs potentiels.
Résultats:
Les effets indésirables associés au traitement de grade 2 ou 3 survenant chez 10% des patients inclus: cohorte A - hypertension (50%), fatigue (18%), céphalée (16%), infection (14%) et protéinurie (14%). ) Cohorte B - maux de tête (30%) et fatigue (17%). Il n'y avait pas de TRAE de grade 4 ou 5. Avec un suivi médian de 25,3 mois, la SSP-6 était: Cohorte A-26,0% (IC à 95%: 16,3, 41,5); Cohorte B-6,7% (IC à 95%: 1,8, 25,4). La SG médiane était: Cohorte A-8,8 mois (IC à 95%: 7,7,14,2); Cohorte B- 10,3 mois (IC 95%: 8,5, 12,5). En date du 14 janvier 18, 10 patients sont toujours en vie (cohorte A - 7 et cohorte B - 3), dont 2 recevant un traitement à l 'étude (cohorte A).
Conclusions:
P est bien toléré +/- Bev mais a une activité de monothérapie limitée pour le rGBM. L'activité anti-tumorale de Bev à dose standard P + était comparable aux données historiques de monothérapie par Bev. Informations sur les essais cliniques: NCT02337491


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Asco 2018
2007
-Étude de phase II sur le pembrolizumab dans la carcinose leptoméningée.

Auteurs: Priscilla Kaliopi Brastianos, Sanjay Prakadan, Christopher Alvarez-Breckenridge, Eudocia Quant Lee, Sara M. Tolaney, Lakshmi Nayak, Nancy U. Lin, Andrew Navia, Ivanna Bihun, Ugonma Nnenna Chukwueke, Kevin S. Oh, Michael White, Elizabeth Robins Gerstner , Donald P. Lawrence, Justine Vanessa Cohen, Anita Giobbie-Hurder, Daniel P. Cahill, Alex Shalek, Scott L. Carter, Ryan J. Sullivan; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Broad Institute, Cambridge, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, États-Unis; Massachusetts General Hospital et Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Contexte:
Environ 5% à 8% des patients atteints d'un cancer développent une carcinomatose leptoméningée (LMD). La survie médiane des patients atteints de LMD est d'environ 4-6 semaines et il n'y a pas d'options de traitement efficaces. Nous avons réalisé une étude de phase II du pembrolizumab dans le LMD à partir de tumeurs malignes solides (NCT02886585).
Méthodes:
Le critère d'évaluation principal est le taux de survie globale à 3 mois (OS3). Un plan en deux étapes de Simon a été utilisé pour comparer une hypothèse nulle OS3 de 18% contre une alternative de 43%. Dix patients devaient être inscrits dans la première étape. Si 2 patients ou plus étaient en vie à 3 mois, 8 patients supplémentaires seraient recrutés. Si au moins 6 patients sur un total de 18 patients étaient en vie à trois mois, le traitement serait considéré comme prometteur dans la cohorte. CSF en série, des échantillons de sang et des échantillons de tumeurs ont été recueillies pour élucider les déterminants génomiques et transcriptionnels de la réponse d'immunothérapie dans les lésions du système nerveux central (SNC).
Résultats:
Au total, 18 patients ont été enregistrés (15 avec un cancer du sein, 2 avec un cancer du poumon et 1 avec un cancer gastrique). Le suivi médian des patients encore en vie était de 2,9 mois (extrêmes: 2,2 à 6,3 mois). Le pourcentage de patients présentant au moins un événement indésirable de grade 3 ou plus lié au traitement est de 33,3%. Au moment de la récupération des données, huit (8) patients (44%) étaient en vie trois mois après l'inscription (OS3). Par conséquent, l'étude a atteint son critère d'évaluation principal. Le séquençage d'exomes entiers d'échantillons tissulaires et d'ADN acellulaire du LCR et du sang, ainsi que le séquençage de l'ARN monocaténaire du LCR, ont été effectués pour suivre l'évolution de la tumeur et du système immunitaire dans le SNC et identifier les biomarqueurs de réponse.
Conclusions:
Le pembrolizumab est bien toléré et a une activité en LMD. Le LCR permet de suivre l'évolution clonale de la tumeur et du microenvironnement immunitaire dans les LMD. Informations sur les essais cliniques: NCT02886585

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Asco 2018
2008-Essai clinique de fenêtre d'opportunité d'un inhibiteur de la PD-1 chez des patients atteints de glioblastome récurrent.

Auteurs: John Frederick De Groot, Marta Penas-Prado, Jacob Joseph Mandel, Barbara Jane O'Brien, Shiao-Pei S. Weathers, Shouhao Zhou, Kathy Hunter, Kristin Alfaro-Munoz, Gregory N. Fuller, Jason Huse, Ganesh Rao, Jeffrey S Weinberg, Sujit S. Prabhu, Sherise D. Ferguson, Ying Yuan, Luis M Vence, James Patrick Allison, Padmanee Sharma, Amy B. Heimberger; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Département de neuro-oncologie, Houston, TX; Baylor College of Medicine, Houston, TX; Le Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Biostatistics, Houston, TX; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Houston, TX; Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, TX; L'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Département de neurochirurgie, Houston, TX

Contexte:
Une étude de phase III n'a pas démontré un bénéfice thérapeutique du traitement anti-PD-1 dans le GBM récurrent. Cette étude a été initiée pour déterminer les propriétés immunomodulatrices tumorales du pembrolizumab chez ces patients nécessitant une intervention chirurgicale. Les objectifs principaux étaient d'évaluer la fonction de l'effecteur immunitaire dans le tissu GBM réséqué après le traitement par le pembrolizumab et de déterminer la survie sans progression à 6 mois (PFS6)
Méthodes:
Dans une étude de phase 2 portant sur des biomarqueurs à centre unique et à un seul bras, 15 patients atteints de GBM, à la première ou à la deuxième récidive, ont été recrutés (NCT02337686). Les patients ont été traités avec jusqu'à deux doses de pembrolizumab avant la chirurgie et ont ensuite reçu du pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou le développement de toxicités inacceptables. Les patients récurrents atteints de GBM recevant un traitement standard (SOC) ont été analysés immunologiquement (n = 10) comme comparateur.
Résultats:
21 patients ont été examinés. 15 ont été inclus et ont reçu au moins une dose de pembrolizumab. L'événement indésirable le plus fréquent était la fatigue de grade 1 ou 2 chez 40% des patients. Il n'y a pas eu de décès liés au traitement. Le temps de suivi médian pour tous les patients était de 12 mois (IC à 95%: 3-31). La plus longue durée de réponse continue a dépassé 34 mois chez deux patients (un mutant IDH1, un type sauvage). La SSP médiane était de 7 mois (IC à 95%: 4-16) et la SSP6 était de 53% (IC à 95%: 33% -86%). La survie globale médiane n'a pas été atteinte (IC 95%: 15 non atteints), avec une survie globale estimée à 72% à 72% (IC 95%: 52% -99,6%). L'analyse avec 35 marqueurs immunitaires par cytométrie de masse a révélé que les tumeurs GBM sont mal infiltrées avec les cellules T mais sont enrichies avec des populations CD68 + distinctes.P = 0,01); cependant, les Treg infiltrant le GBM sont plus fréquents chez les patients traités par le pembrolizumab (p = 0,02).
Conclusions:
Bien que le pembrolizumab ait été bien toléré, les données PFS6 et l'analyse immunitaire indiquent que la monothérapie anti-PD-1 est insuffisante pour une réponse chez la majorité des patients GBM, probablement secondaire à une rareté marquée des cellules T dans le microenvironnement tumoral et une prépondérance de Cellules CD68 +. Informations sur les essais cliniques: NCT02337686
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Asco 2018
2009-Durabilité de la réponse aux métastases cérébrales et de la survie globale chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) traité par le pembrolizumab.

Auteurs: Sarah B. Goldberg, Scott N. Gettinger, Amit Mahajan, Roy S. Herbst, Anne C. Chiang, Rogerio Lilenbaum, Lucia Jilaveanu, Elin Rowen, Heather Gerrish, Annette Komlo, Wei Wei, Veronica Chiang, Harriet M. Kluger; École de médecine de Yale, New Haven, CT; École de santé publique de Yale, New Haven, CT

Contexte:
Le pembrolizumab peut avoir une activité significative et durable chez les patients atteints de CPNPC avancé, mais l'activité dans le système nerveux central (SNC) et le bénéfice à long terme chez les patients atteints de métastases cérébrales actives (BrM) n'ont pas été bien décrits.
Méthodes:
Il s'agit d'un essai de phase II pour les patients atteints de CPNPC ou de mélanome avec au moins 1 BrM entre 5 et 20 mm qui est asymptomatique et non traité ou qui progresse après un traitement local antérieur. Pour les patients atteints d'un CPNPC, la cohorte 1 correspond à PD-L1 et la cohorte 2 à PD-L1, pts négatifs ou non évaluables. Pembrolizumab 10 mg / kg est administré toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal de cet essai est le taux de réponse BrM (RR), tel que déterminé par RECIST modifié (mRECIST) dans lequel les lésions cérébrales ≥ 5 mm sont considérées comme mesurables et jusqu'à 5 lésions cibles sont permises.
Résultats:
Par cette analyse intermédiaire, 67 patients atteints d'un CPNPC avancé ont été examinés et 39 étaient éligibles et traités par pembrolizumab: 34 dans la cohorte 1 et 5 dans la cohorte 2. 12 patients (30,8%) ont été traités comme traitement initial de la maladie métastatique, 14 (35,9 %) avaient un traitement systémique antérieur, et 13 (33,3%) avaient deux ou plusieurs lignes de traitement antérieures. 10 des 34 patients de la cohorte 1 ont présenté une réponse dans le SNC, pour un RR de 29,4% (IC 95% 15,1-47,5). 7 pts avaient une discordance entre le SNC et les réponses systémiques (4 avec PD dans le cerveau et PR dans le corps, et 3 avec PR dans le cerveau et PD dans le corps). La survie sans progression dans le SNC chez les patients ayant une réponse BrM ou une maladie stable était de 10,7 mois (IC à 95%: 6,6 non atteint). La médiane de la SG chez tous les patients était de 8,9 mois (IC à 95%: de 6,6 à 29,7), 31% des patients ayant vécu au moins 2 ans (IC à 95%: 19 à 51%). Aucun patient de la cohorte 2 n'avait de réponse à la BrM, mais 2 sur 5 vivaient> 1 an. Le traitement a été bien toléré, aucun événement indésirable neurologique (EI)> grade 1 n'étant lié au traitement; la seule catégorie ≥ 3 AE liée au traitement dans plus de 5% des cas était une pneumonite de grade 3 chez 2 patients.
Conclusions:
Le pembrolizumab peut entraîner un bénéfice durable et une survie à long terme chez les patients atteints de BrM non traitée par NSCLC, avec près d'un tiers des patients vivant plus de 2 ans après le début du traitement. Nous avons démontré qu'un inhibiteur de la PD-L1 peut avoir une activité dans le SNC et peut être une option de traitement sûre et active pour les patients atteints de petite BrM asymptomatique. Informations sur les essais cliniques: NCT02085070

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Asco 2018
2010-Risque d'événements indésirables du SNC (EI-CNS) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et de métastases cérébrales mélanomateuses (BM) traitées par radiothérapie du SNC (CNS-RT) et inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (CPI).

Auteurs:Michael Edward Devitt, Ralph Sumner Abraham, Jacobi Hines, Bethany J Horton, Camilo E. Fadul, James Mitchell Larner, Jason Sheehan, Richard Delmar Hall, Ryan D. Gentzler; Université de Virginie, Charlottesville, VA; Centre médical de l'Université de Virginie, Charlottesville, VA; École de médecine de l'Université de Virginie, Charlottesville, VA; Université de Virginie, Département des sciences de la santé publique, Charlottesville, VA; Division de neuro-oncologie, Université de Virginie, Charlottesville, VA; Département de neurochirurgie, Université de Virginie, Charlottesville, VA

Contexte:
Les IPC sont largement utilisés dans le traitement du mélanome métastatique et du NSCLC. BM se produisent fréquemment et sont traités avec CNS-RT. Comme le CNS-RT et l'IPC peuvent causer une neuro-inflammation, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle un traitement concomitant avec des IPC et une CNS-RT entraîne un risque accru d'EI-SNC.
Méthodes:
Nous avons identifié des patients atteints de mélanome et NSCLC avec BM traités avec CNS-RT et observés dans notre établissement entre 2014 et 2016. Un traitement concomitant avec CPI et CNS-RT a été défini comme l'administration d'IPC dans les 3 mois avant ou après CNS-RT. Les EI du SNC ont été définis comme un nouvel œdème ou une aggravation de l'œdème sur l'IRM cérébrale sans progression de la maladie, un déficit neurologique nouveau ou en aggravation, ou le besoin de commencer ou d'augmenter les corticostéroïdes. Un modèle linéaire généralisé a incorporé des variables significatives provenant d'une analyse univariée pour modéliser l'incidence des événements indésirables du SNC. Les variables prises en compte comprenaient l'utilisation d'IPC dans les 3 mois suivants: CNS-RT, type de cancer, type de CNS-RT (gamma knife [GKRS] versus radiothérapie cérébrale totale), nombre de métastases et taille maximale des métastases.
Résultats:
Nous avons identifié 213 cas de CNS-RT (NSCLC 167 [78%], GKRS 147 [69%], WBRT 63 [30%], médiane 2 BM [1 à> 20], diamètre médian maximal de 17 mm [2 mm-74 mm]). Les patients étaient 52% de femmes avec l'âge médian 61 (rang 21-87), et ECOG 0-2 dans 93% au moment de CNS-RT. Les événements indésirables touchant le SNC se sont produits dans 40 cas (19%). La réception d'IPC dans les 3 mois suivant l'administration du SNC-RT était le seul facteur associé à un risque accru d'EI-CNS (rapport de cotes 3,9, IC à 95% 1,6-9,2, p-valeur 0,002). Les taux d'EI-CNS étaient de 11 sur 28 (39%) dans les cas ayant reçu des IPC dans les 3 mois suivant la CNS-RT et de 29 sur 184 (16%) dans les cas qui ne l'ont pas été. Les caractéristiques des 11 cas avec exposition à l'IPC et AE du SNC étaient les suivants: 73% ont subi une GKRS, 45% étaient des CPNPC, 18% ont reçu CTLA4 seul, 55% PD- (L) 1 seul, 27% combiné CTLA4 / PD-1, et 55% avaient un déficit neurologique dans le cadre de leur SNC-AE.
Conclusions:
Cette analyse rétrospective démontre que l'utilisation d'IPC dans les 3 mois suivant le traitement du SNC-RT est associée à un risque accru d'événements indésirables du SNC. La modalité CNS-RT, le type de cancer et la taille ou le nombre de métastases n'étaient pas associés à un risque accru d'événements indésirables du SNC.

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