GFME ASCO 2017/11-20
26/05/2017
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ASCO 2017 dossiers 11-20/78 des tumeurs de cerveau

Asco 2017
Méningiome

2011-Essai de phase II d'everolimus + octreotide pour les malades avec méningiome récurrent et réfractaire documenté (CEVOREM). Thomas Graillon Original 

Author(s): Thomas Graillon, Marc Sanson, Matthieu Peyre, Hadrien Peyrière, Didier Autran, Michel Kalamarides, Pierre-Hugues Roche, Stephane Fuentes, Emeline Tabouret, Maryline Barrie, Chantal Campello, Ahmed Idbaih, Henry Dufour, Olivier L. Chinot; Neurosurgery Department, Hopital La Timone, AP-HM, Marseille, France; Groupe Hospitalier Universitaire Salpetriere, Paris, France; Neurosurgery Department, Hopital La Pitié Salpétrière, AP-HP, Paris, France; AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; Neurosurgery Department, Hopital Nord, AP-HM, Marseille, France; Timone University Hospital, Marseille, France; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; CHU Hôpital De La Timone, Marseille, France; Inserm U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Paris, France; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Chirurgie, CHU Timone, Marseille, France

Contexte :
Après une chirurgie itérative et une radiothérapie (RT) / radiochirurgie (RS),
les méningiomes agressifs demeurent un besoin médical non satisfait. Nous avons montré in vivo que everolimus (EVE) combiné à l'octréotide (OCT) est actif dans les méningiomes.
Méthodes : 
Etude multicentrique prospective de phase II (NCT02333565) incluant les patients avec un méningiome récurrent et une progression documentée (> augmentation de 10% de la surface de la tumeur au cours des 6 derniers mois) après la chirurgie et la RT / RS. Everolimus a été administré par voie orale à 10 mg / jour et octreotide (OCT) par injection IM 30 mg / 28 jours. L'IRM a été réalisée tous les 3 mois avec un examen central planifié d'imagerie, y compris la progression volumique à l'inclusion et pendant le traitement. Le critère d'évaluation principal était PFS6. Les critères de réussite ont été définis comme un PFS6> 40%. 
Résultats :

20 pts ont été inclus, âge 30 à 75 ans (médiane 55 ans) avec 37 méningiomes progressifs intra-crâniens (OMS : 2 grade I, 27 grade II, 8 grade III), y compris 4 patients NF2. Le KPS médian était de 70%. Tous les patients ont précédemment subi au moins 1 intervention chirurgicale et plus que 1 chez 18/20 patients. 19/20 pts ont été traités avec une radiothérapie ou une radiochirurgie et 5 pts avec une chimiothérapie antérieure. 1 pt n'a pas été évalué à 3 mois. Avec une moyenne, f / u, de 12,3 mois (2-24 mois), PFS6 était de 58,2% (Intervalle 33,5%-76,5%) et PFS12 était de 38% (IC 16%-60%). L'analyse volumétrique à 3 mois a montré une diminution du volume tumoral supérieur à 10% dans 8 tumeurs chez 4 patients. Le taux de croissance pré-thérapeutique a été diminué de plus de 50% dans les tumeurs 29/35 chez les 18/20 patients, au cours des 3 premiers mois. Le taux de croissance de la tumeur à l'inclusion était significativement inférieur au taux de croissance pré-inclusion, Pré Inclusion -vs-Inclusion (moyenne 18 ans), 5% / mois). 3 tumeurs hautement agressives chez 3 patients ont été évaluées séparément qui avaient un taux de croissance pré-Inclusion -vs- Inclusion supérieur à 1000% / mois qui a été réduit à 3%, 15% et 44% par mois au cours des 3 premiers mois. La toxicité comprenait 7 AE de niveau III (stomatite, 3, pneumopathie, 1). L'AE d'intérêt particulier comprenait une stomatite (10, 50%), une éruption cutanée (8, 40%), des douleurs abdominales et une diarrhée (11, 55%) et des nausées et des vomissements (4, 20%).
Conclusions :
La combinaison Everolimus et octreotide apparaît active chez les méningiomes agressifs et progressifs réfractaires avec une toxicité acceptable et gérable et devrait demander une évaluation plus approfondie. Information sur les essais cliniques: NCT02333565 

Asco 2017
Glioblastome patients âgés

2012-*Essai de phase 2 de bevacizumab + temozolomide pour le traitement des malades assez âgés avec glioblastome récemment diagnostiqué. Phioanh Leia Nghiemphu Original 

Auteurs ): Phioanh Leia Nghiemphu, Hye Hyun Bahng, Albert Lai, Nadia Faiq, William H. Yong, Richard M. Green, Jonathan Polikoff, Cynthia Elizabeth Spier, Fabio Massaiti Iwamoto, Andrew B. Lassman, Timothy Francis Cloughesy; University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles, Los Angeles, CA; Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles, Los Angeles, CA; Kaiser Foundation Hospital - Los Angeles, Los Angeles, CA; Kaiser Hospital, San Marcos, CA; Kaiser Permanente, San Diego, CA; Columbia University Medical Center, New York, NY
Etats-Unis

Résumé :
Les essais cliniques randomisés chez des patients âgés avec glioblastome récemment diagnostiqué ont montré que le traitement avec radiochimiothérapie + temozolomide est au moins
équivalent au traitement avec radiothérapie seule. Le glioblastome chez les malades assez âgés => 70 ans peut avoir aussi de hautes activités angiogéniques. Le bevacizumab est un médicament antiangiogénique, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur decroissance de l'endothélium vasculaire, VEGF. Nous menons un essai clinique de temozolomide + bevacizumab évaluer la sécurité et l'efficacité de cette combinaison dans le traitement de malades assez âgés => 70 ans avec GBM récemment diagnostiqué, bon statut de la performance, qui renoncent à la radiothérapie.
Méthodes :
C'est un essai de phase II de pour malades GBM récemment diagnostiqués, âge >=70 sans traitements antérieurs autre que la chirurgie et KPS Karnofsky Performance Statut >=60. Les Malades reçoivent des traitements 4-6 semaines après la chirurgie avec bevacizumab (10mg/kg chaques 2 semaines) et temozolomide ,150-200 mg/m2 pour 5 /28 jours, jusqu'à 12 cycles ou jusqu'à progression de la tumeur. Les résultats fondamentaux sont la survie totale et la sécurité.
Résultats :
De juin 2010 à janvier 2016,
50 malades GBM ont enrôlé dans cette étude. A ce jour, tous les malades ont la progression de la tumeur et 3 sont encore vivants. L'âge médian est de 75 ans (gamme 70 - 87 ans), et KPS médian de 80 (gamme 60-100). 15 malades ont eu une résection totale large. 26 hors de 49 malades avec des tissus disponibles pour l'évaluation de la méthylation du promoteur de MGMT. Aucun malade n'avait la mutation IDH-1. La survie totale médiane est 12,3 mois (14.8 mois pour ceux avec methylation de MGMT, 10,0 mois pour les non méthylés. Les événements adverses sérieux en rapport avec les traitements incluent des problèmes curatifs (2), des hémorragies (3), des embolies pulmonaires (4), et des perforations de l'intestin (1). Les événements adverses hématologiques sérieux incluent la thrombocytopénie (3) et la neutropénie (5).
Conclusions :
Pour les malades avec GBM récemment diagnostiqué >=70 ans, KPS >=60, le traitement temozolomide + bevacizumab peut montrer un bénéfice de survie prometteur avec des effets secondaires tolérables. La sécurité plus détaillée et l'analyse d'efficacité seront présentées. Information du essai clinique: NCT01149850

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Glioblastome patients âgés

2013-Caractéristiques cliniques et moléculaires associées aux survies à long terme >= 2 ans de malades assez âgés >= 70 ans avec glioblastome. Michael Weller Original

Author(s): Michael Weller, Martin Sill, Bettina Hentschel, Joerg Felsberg, David T. W. Jones, Dorothee Gramatzki, Kerstin Kaulich, Caroline Happold, Joerg Tonn, Ulrich Herrlinger, Gabriele Schackert, Manfred Westphal, David Capper, Rajiv Kumar, Kari Hemminki, Torsten Pietsch, Markus Loeffler, Stefan M. Pfister, Andreas von Deimling, Guido Reifenberger, German Glioma Network; Laboratory of Molecular Neuro-Oncology, Department of Neurology, and Neuroscience Center Zurich, University Hospital and University of Zurich, Zurich, Switzerland; Division of Biostatistics, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemology, Leipzig University, Leipzig, Germany; Department of Neuropathology, Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Germany; Division of Pediatric Neurooncology, German Cancer Research Center (DKFZ), and Department of Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, University Hospital Heidelberg, and German Cancer Consortium (DKTK), Heidelberg, Germany; Department of Neurosurgery, Ludwig-Maximilians-University Munich, Munich, Germany; Department of Neurology, University of Bonn Medical Center, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, Technical University Dresden, Dresden, Germany; Department of Neurosurgery, University of Hamburg, Hamburg, Germany; Department of Neuropathology, Institute of Pathology, Ruprecht-Karls-University Heidelberg, Heidelberg, Germany; Division of Molecular Genetic Epidemiology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; Department of Neuropathology, University of Bonn Medical Center, Bonn, Germany; Department of Neuropathology, Heinrich-Heine University, Heidelberg, Germany Allemagne

Résumé :
Le glioblastome chez les malades assez âgés sont associés avec un résultat particulièrement pauvre, avec seulement peu de malades qui démontrent la survie à long terme (LTS).
Méthodes :
Pour caractériser les survies à long terme, LTS, les caractériser cliniques et moléculaires des malades avec glioblastome LTS des patients agés >=70 ans, nous avons utilisé la base de données du Réseau Glioma allemand (GGN) our les malades >= 70 ans avec confirmation histologique de glioblastome et une survie d'au moins deux années après diagnostic.
Résultats :
2071 malades avec glioblastome ont été analysés dans le GGN de 2004 à 2012, 425 malades avait >= 70 ans. De ceux-ci, 27 malades (6,4%) ont survécu plus de 2 ans (survie médiane : 37,1 mois, intervalle de 30,0-44,2 mois. Une comparaison de ces 27 malades avec les 398 malades qui ont survécu moins de 2 années (survie médiane: 6,2, intervalle 5,2-7,2 mois) a révélé qu'un traitement franc plus intensif et un meilleur KPS Karnofsky performance score montrent des facteurs cliniques différe,nts. Les analyses moléculaires ont montré que la méthylation du promoteur MGMT des malades LTS était plus fréquente. La mutation d'IDH a été restreinte et la fréquence de la mutation de la télomérase transcriptase inverse (TERT n'a pas différé entre groupes. Le génotypage par microarray sur 16 malades LTS et 40 autres malades non LTS a révélés des méthylations d'ADN différentes très limitées et aucuns profils différentiel lié aux LTS.
Conclusions :
Collectivement, nos conclusions confirment que les survie longues LTS sont rares chez les malades assez âgés avec glioblastome >=70 ans et ces facteurs moléculaires cliniques et tumeur-associés liés aux longues survies LTS ressemblent à ceux des malades de l'âge standard, 56 ans, à l'exception de la mutation IDH qui est moins fréquente.

Asco 2017
Glioblastome patients âgés

2014-Bevacizumab + radiothérapie hypofractionnée contre radiothérapie seule chez les malades assez âgés avec glioblastome : Efficacité et IRMs de cet essai ARTE. Hans-Georg Wirsching Original 


Author(s): Hans-Georg Wirsching, Ghazaleh Tabatabai, Ulrich Roelcke, Andreas Felix Hottinger, Andrea Schmid, Ludwig Plasswilm, Katrin Lisa Conen, Thomas Hundsberger, Francesca Caparrotti, Roger Von Moos, Christian Alexander Riklin, Luca Remonda, Patrick Roth, Leonhard Held, Elisabeth Jane Rushing, Adrian Ochsenbein, Michael Weller; Department of Neurology, University Hospital, Zürich, Switzerland; Brain Tumor Center, Kantonsspital Aarau, Aarau, Switzerland; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland; Department of Medical Oncology, Bern, Switzerland; Department of Radiation-Oncology, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland; University Hospital Basel, Riehen, Switzerland; Department of Neurology, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland; Department of Radiation Oncology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland; Department of Medical Oncology, Kantonsspital Graubuenden, Chur, Switzerland; Department of Medical Oncology, Kantonsspital Luzern, Lucerne, Switzerland; Department of Neuroradiology, Kantonsspital Aarau, Aarau, Switzerland; Biostatistics Department, Epidemiology, Biostatistics and Prevention Institute, University of Zurich, Zurich, Switzerland; University Hospital Zurich, Department of Neuropathology, Zurich, Switzerland; Inselspital, Bern, Switzerland; Laboratory of Molecular Neuro-Oncology, Department of Neurology, and Neuroscience Center Zurich, University Hospital and University of Zurich, Zurich, Switzerland
Suisse

Contexte :
L'ajout de bevacizumab (BEV) à la chimioradiothérapie de temozolomide en 1ère intention a prolongé la survie sans progression (PFS), mais pas la survie globale (OS) dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué dans deux essais de phase III (Avaglio). Les patients âgés et fragiles sont sous-représentés dans la plupart des essais cliniques, mais les premiers rapports avec le traitement BEV chez le glioblastome suggère des bénéfices préférentiels dans cette population de patients. 
Méthodes : 
ARTE était un essai randomisé, multicentrique, ouvert de la radiothérapie hypofractionée (RT) à 2 : 1 en association avec
BEV par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (Bras A, N = 50) par rapport à la RT seule (Arm B, N = 25 ) pour des patients présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué âgé de 65 ans ou plus. La qualité de vie (QoL) a été surveillée par les modules EORTC QLQ-C30 / BN20. La réponse a été évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse en Neuro-Oncologie (RANO). Les études d'imagerie exploratoire comprenaient la cartographie du coefficient de diffusion apparente (ADC) et la tomographie par émission de positons (PET) 18F-fluoro-éthyl-tyrosine (FET). 
Résultats : 
Les facteurs pronostiques établis, y compris l'âge, le KPS, score de performance de Karnofsky, la méthylation du promoteur de MGM,) à l'entrée de l'étude ont été équilibrés entre les 2 bras.
 La PFS médiane était plus longue dans le bras A contre le bras B (7,6 contre 4,8 mois, p = 0,003), mais la survie totale médiane était similaire (12,1 vs 12,2 mois). Avant la progression, aucune différence dans la qualité de vie n'a été observée, mais la détérioration clinique a été reportée dans le bras A contre le bras B. Dans un modèle Cox qui contrôlait les facteurs pronostiques établis, une association avec une PFS prolongée a été détectée pour le bras A contre le bras B (hazard ratio [HR] 0,36, p = 0,001) et pour KPS 90-100% contre 60-80% (HR 0.50, p = 0.02). L'application d'un modèle Cox similaire pour la survie totale a détecté une association avec l'âge 65-69 vs 70+ (HR 0.52, p = 0.02) et KPS 90-100% contre 60-80% (HR 0.53, p = 0.03). L'exploration des prédicteurs d'imagerie de la survie totale pour le bras, une réponse identifiée par RANO, mais rien n'a été détecté pour un rôle pronostique de l'intensité du signal T2, ADC ou FET. 
Conclusions :

Les résultats d'efficacité et les analyses d'imagerie exploratoire de l'essai ARTE ne soutiennent pas la notion selon laquelle le BEV est plus prononcé chez les patients âgés de glioblastome. Information sur les essais cliniques: NCT01443676 L'application d'un modèle Cox similaire à l'OS a détecté une association avec l'âge 65-69 vs 70+ (HR 0.52, p = 0.02) et KPS 90-100% contre 60-80% (HR 0.53, p = 0.03). Exploration des prédicteurs d'imagerie du système d'exploitation pour le bras Une réponse identifiée par RANO (HR 0.52, p = 0.02), mais n'a pas détecté un rôle pronostique pour l'intensité du signal T2, ADC ou FET.


Asco 2017
Glioblastome vraie et fausse progression
2015-Analyse radiomique des fausses progressions comparée à la vraie progression chez les malades avec glioblastome : Une étude multi-institutionnelle à grande échelle. Srishti Abrol Original 

Author(s): Srishti Abrol, Aikaterini Kotrotsou, Ahmed Hassan, Nabil Elshafeey, Islam Hassan, Tagwa Idris, Kamel El Salek, Ahmed Elakkad, Kristin Alfaro, Shiao-Pei S. Weathers, Fanny E Moron, Jason Huse, Jeffrey S Weinberg, Amy B. Heimberger, Raymond Sawaya, Ashok J Kumar, John Frederick De Groot, Meng Law, Pascal Zinn, Rivka R. Colen; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Brain and Spine Center, Houston, TX; Baylor College of Medicine, Houston, TX; University of Southern California Keck School of Medicine and Medical Center, Los Angeles, CA Etats-Unis

Contexte :
Les changements d'imagerie liés au traitement sont souvent difficiles à distinguer une progression tumorale réelle. Les modifications liées au traitement ou la pseudoprogression (PSP) apaisent plus tard et finissent par se stabiliser sans autre traitement, alors que la tumeur progressive réelle nécessite une approche plus agressive dans la gestion des patients. La pseudoprogression peut imiter une progression vraie par voie radiographique et peut potentiellement modifier le jugement du médecin au sujet de la maladie résiduelle. Par conséquent, il peut prédisposer un patient à un traitement excessif ou être classé comme un non-répondeur et l'exclure des essais cliniques. Cette étude vise à évaluer le potentiel de la radiométrie pour discriminer le PSP de la maladie progressive (PD) chez les patients atteints de glioblastome (GBM).
 Méthodes : 
Nous avons rétrospectivement évalué 304 patients GBM avec une amélioration nouvelle ou accrue sur l'IRM conventionnelle après traitement, dont il était incertain pour PSP versus PD. 149 patients avaient la preuve histopathologique de la maladie de Parkinson et 27 de PsP. Les 128 patients restants ont été classés en PD et PsP selon les critères RANO effectués par un radiologue certifié par un conseil. L'analyse volumétrique utilisant le trancheur en 3D 4.3.1 et l'analyse de la texture radiomique ont été effectuées sur la ou les lésions améliorées en question. 
Résultats : 
À l'aide de la méthode de sélection des fonctions MRMR, nous avons identifié 100 fonctionnalités importantes utilisées pour construire un modèle SVM. 5 caractéristiques de texture (E, CS, SA, MP, CP) se sont révélées les plus prédictives de la pseudoprogression. Sur Leave One Out Cross-Validation (LOOCV), la sensibilité, la spécificité et la précision étaient respectivement de 97%, 72% et 90%.
Conclusions :
L'analyse en 3D texture au lieu de l'IRM conventionnelle a distingué avec succès la pseudoprogression de la progression réelle dans une grande cohorte de malades GBM.

Asco 2017
Glioblastome, vraie et fausse progression

2016-Etude multicentrique des analyses radiomiques comparant les images d'IRMs de perfusion des pseudoprogressions et celles des vraies progression des malades avec glioblastome. Nabil Elshafeey Original 

Author(s): Nabil Elshafeey, Aikaterini Kotrotsou, Dunia Giniebra Camejo, Srishti Abrol, Islam Hassan, Kamel El Salek, Ahmed Hassan, Ahmed Shaaban, Samuel Bergamaschi, Fanny E Moron, Meng Law, Pascal Zinn, Rivka R. Colen; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Southern California Keck School of Medicine and Medical Center, Los Angeles, CA; Baylor College of Medicine, Houston, TX Etats-Unis

Contexte :
Différencier la pseudoprogression et la progression réelle chez les patients atteints de glioblastome en utilisant une analyse de la texture radiomique par perfusion de MR (TA). 
Méthodes : 
98 patients atteints de diagnostic pathogène de GBM ont été rétrospectivement inclus dans cette étude approuvée par HIPAA et IRB. Tous les patients ont subi une IRM DSC et DCE de perfusion dans le cadre de leurs soins cliniques de routine. Les images ont été analysées à l'aide de Nordic ICE 2.3 (NordicNeuroLab). Des cartes RCBV et ktrans ont été obtenues. Par la suite, 3D sceler 4.3.1 (http://www.slicer.org) a été utilisée pour segmenter la tumeur entière sur différentes cartes traitées afin de créer un volume d'intérêt (VOI) pour Radiomic TA. Les caractéristiques de texture invariante multiples ont été extraites de chaque VOI. 475 caractéristiques de texture invariante ont été appliquées à chaque carte. Les analyses de validation croisée Leave-one-cross-validation (LOOCV), le comportement du récepteur (ROC), Kaplan Meier et les analyses multivariées de régression proportionnelle des risques de Cox ont été utilisées pour évaluer la relation entre la caractéristique de la texture et la pseudoprogression et la progression réelle. 
Résultats :
La variance et l'entropie sommaire étaient les deux caractéristiques radiométriques les plus importantes qui discriminaient la pseudoprogression et la progression réelle. La valeur P, l'AUC, la spécificité et la sensibilité étaient respectivement de 0,03, 89,26%, 81,82% et 100%. 
Conclusions :
 
L'AT radiomique dérivée des images de perfusion peut être utile pour déterminer la réelle progression versus la pseudoprogression dans le GBM. En outre, cette étude illustre l'application réussie de l'AT radiomique comme étape de traitement avancée pour différentes cartes de perfusion d'IRM (DCE, DSC). Les caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC), Kaplan Meier et les analyses multivariées de régression des risques proportionnels de Cox ont été utilisées pour évaluer la relation entre la caractéristique de texture et la pseudoprogression et la progression réelle. 

Asco 2017
Gliome de bas grade

2017-Gliomes de bas grade avec mutation IDH et codélétion 1p19q : Traiter ou ne pas traiter? Enrico Franceschi Original

Author(s): Enrico Franceschi, Dario De Biase, Alexandro Paccapelo, Antonella Mura, Alicia Tosoni, Stefania Bartolini, Giovanni Tallini, Annalisa Pession, Daniela Danieli, Sabrina Rossi, Daniela Bartolini, Marina Paola Gardiman, Lorenzo Volpin, Vania Ramponi, Antonio Fioravanti, Maria Pia Foschini, Enrico Di Oto, Santino Minichillo, Stefano Pizzolitto, Alba Ariela Brandes; Department of Medical Oncology, Bellaria Hospital, Azienda USL - IRCCS Institute of Neurological Sciences, Bologna, Italy; Department of Pharmacy and Biotechnology (Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie) - Molecular Diagnostic Unit, Azienda USL di Bologna, University of Bologna, Bologna, Italy; Bellaria Maggiore Hospital, Bologna, Italy; Department of Medical Oncology, Azienda USL– IRCCS Institute of Neurological Science, Bologna, Italy; Department of Medicine (Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale) - Molecular Diagnostic Unit, Azienda USL di Bologna, University of Bologna, School of Medicine, Bologna, Italy; Pathology Department, Vicenza Hospital, Vicenza, Italy; Pathology Department Azienda ULSS 9 - Treviso Ospedale Generale di Treviso, Treviso, Italy; Pathology Department Bufalini Hospital, Cesena, Cesena, Italy; Pathology Department, Neurological Sciences, Azienda Ospedale–University of Padua, Padua, Italy; Department of Neuroscience and Neurosurgery, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italy; Neurochirurgic Department Bellaria Hospital, Bologna, Italy; Department of Neurosurgery Azienda USL– IRCCS Institute of Neurological Science, Bologna, Italy; Unit of Anatomic Pathology at Bellaria Hospital, Department of Biomedical and Neuromotor Sciences, University of Bologna, Bologna, Italy; Pathology Department, Bellaria Hospital, Bologna, Italy; Azienda Ospedaliero-Universitaria, Udine, Italy; Medical Oncology Department, Bellaria Hospital, AUSL-IRCCS Institute of Neurological Sciences, Bologna, Italie

Résumé :
La caractérisation moléculaire des gliomes de bas grade (LGG) est essentielle pour le diagnostic et le traitement de ces maladies. Les malades LGG (pts) avec mutation IDH et 1p19q codélétion (codel) sont caractérisés par une survie médiane (mOS) plus long que 10 années. Donc, le rôle des traitements et effets secondaires devrait être évalué avec soin.
Méthodes :
Nous avons évalué des patients avec gliomes de bas grade LGG avec nos données patientes ( n=679) qui ont reçu la chirurgie et avaient du tissu suffisant pour répartir la caractérisation des biomarqueurs. Les Patients avec gliomatose ont été exclus. L'estimation d'DH1/2 a été exécutée sur les échantillons paraffine-et formol-arrangés par qPCR. Dans les cas d'IDH de type sauvages nous avons exécuté NGS. La codélétion 1p/19q a été exécutée par FISH.
Résultats :
93 gliomes de bas grade LGG avec mutation IDH et codélétionl 1p/19q ont été inclus. La médiane de suivi (FU) était de 96,1 mois. L'âge moyen était de 40 ans (gamme: 25-66 ans). 8 patients (8,6%) ont subi la biopsie, 61 pts (65,6%) une résection partielle, 24 pts (25,8%) une résection complète. 84 pts (90,3%) ont été considéré à haut risque en utilisant les critères RTOG (>40 ans et/ou résection incomplète). 50 patients (53,7%) ont reçu seulement FU, 17 pts (18,3%) ont reçu la chimiothérapie (CT), 18 pts (19,4%) ont reçu la radiothérapie (RT), 8 pts (8,6%) ont reçu RT + CT. La survie sans progression PFS médiane (mPFS) était de 59,6 mois (41,8-77,4 mois) et était considérablement plus longue chez les patients qui ont reçu des traitements post-chirurgicaux (moyenne 79.5 mois, intervalle 66,4-92,7 mois) que les patients qui n'ont que FU (46,3 mois en moyenne, intervalle 36,0-56,5 mois). La survie sans progression moyenne était de 50,8 mois (intervalle 17,4-84,3 mois), 103,6 mois (intervalle 11,7-195,6 mois) et 120,2 mois (intervalle 40,5-199,8 mois) pour les patients traités avec CT seule, RT seule et RT + CT, respectivement. L'analyse Multivariantes a montré que recevoir un traitement post-chirurgical et l'ampleur de la résection a été correspondu considérablement avec la survie sans progression PFS.
Conclusions :
Notre étude a évalué le rôle des traitements chez les patients avec gliome de bas grade répartis avec NGS et FISH. Les traitements post-chirurgicaux sont cruciaux pour étendre la PFS des patients avec mutation IDH et codelétion 1p/19q. Le choix des traitements post-chirurgicaux paraît avoir un rôle, la chimiothérapie seule CT étant moins efficace que RT et RT+CT. Un plus long suivi FU est exigé de fournir plus d'information au sujet de la survie totale.

Asco 2017
Glioblastome, profil génétique

2018-Identification de cibles thérapeutiques nouvelles dans le glioblastome selon le profil génétique. Cyrillo Gerardo Brahm Original 

Author(s): Cyrillo Gerardo Brahm, Anna Maria Elisabeth Walenkamp, Myra Ellen Van Linde, Henk M.W. Verheul, Rudolf Stephan Nicolaas Fehrmann; Department of Medical Oncology, VU University Medical Center, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Netherlands; Department of Medical Oncology, University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands; Department of Medical Oncology, Cancer Center, Amsterdam, Netherlands Pays-Bas

Contexte :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente chez l'adulte, et renvoie universellement a un pronostic lugubre. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait de stratégies de traitement nouvelles plus efficaces. Ici, nous cherchons à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques en identifiant les gènes dérégulés à la hausse dans le GBM avec des interactions antinéoplasiques connues. 
Méthodes :
 
Les données d'expression des gènes par microarrays brutes disponibles publiquement, des échantillons de GBM dérivés des patient et du tissu cérébral normal ont été recueillies à partir de la base de données
Gene Expression Omnibus (GEO) et The Cancer Genome Atlas (TCGA). Par la suite, nous avons appliqué le profil fonctionnel de l'ARNm génomique (FGmRNA-profiling), une méthode capable de corriger le profil d'expression génique d'une tumeur individuelle pour des facteurs physiologiques et expérimentaux, Qui sont considérés comme n'étant pas pertinents pour le phénotype tumoral observé. Ensuite, les profils de FGmRNA de tissu cérébral sain et de glioblastome ont été utilisés pour effectuer une analyse de comparaison de classe. Des gènes significativement augmentés dans le GBM ont été priorisés en fonction d'une interaction connue avec les médicaments antinéoplasiques dans l'état actuel de l'évaluation clinique chez l'homme
Résultats : 
Après l'analyse par FGmRNA de 66 échantillons normaux de tissus cérébraux et de 1280 échantillons de GBM dérivés de patients, la comparaison de classe a identifié
712 gènes significativement dérégulés à la hausse. De tous ces gènes significativement homologués, 27 gènes ont interagi avec des médicaments antinéoplasiques. 17 de ces 27 gènes puissants, y compris ceux de l'EGFR et de VEGFA, ont déjà été évalués cliniquement dans le GBM et avaient une efficacité limitée. Sur les 10 gènes enracinés restants, nous avons priorisé RRM2, MAPK9 et XIAP, car ces gènes sont associés aux voies biologiques impliquées dans la carcinogenèse du GBM et sont donc considérés comme de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. 
Conclusions :
 
En fonction de la hiérarchisation axée sur les données, nous avons identifié
trois cibles thérapeutiques potentiellement utilisables, qui n'ont pas encore été explorées dans le contexte du glioblastome. D'autres recherches précliniques et cliniques sur l'inhibition de ces gènes puissants sont nécessaires et peuvent conduire à une amélioration des résultats du traitement chez les patients atteints de GBM.

Asco 2017

Gliomes mutations

2019-Le séquençage des ARNs des gliomes révéle des fusions dans des gènes dirigeables. Deepa Suresh Subramaniam Original 

Author(s): Deepa Suresh Subramaniam, Joanne Xiu, Shwetal Mehta, Zoran Gatalica, Jeffrey Swensen, Nader Sanai, Amy B. Heimberger; Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX Etats-Unis

Contexte :
Les fusions impliquant des oncogènes ont été signalées chez les gliomes et peuvent servir de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous visons à utiliser le séquençage de l'ARN pour interroger une grande cohorte de gliomes pour des fusions génétiques à grande échelle.
Méthodes :
Les gliomes ont été présentés en utilisant l'analyse ArcherDx FusionPlex dans un laboratoire certifié CLIA (Caris Life Sciences) et 52 cibles de gènes ont été analysées. Les fusions avec des domaines de kinase préservés ont été étudiées.
Résultats : 
Parmi les 404 gliomes testés, 39 (9,7%) ont présenté des fusions potentiellement amovibles, dont 24/226 (11%) de glioblastome (GBM), 5/42 (12%) d'astrocytome anaplasique (AA), 2/25 ( 8%) d'astrocytome de grade II et 3 de 7 (43%) d'astrocytome pilocytaire (PA) hébergeaient des fusions adaptables. Dans les GBM, 1/15 (6,7%) des tumeurs IDH muté avaient une fusion alors que 22/175 (12,6%) des tumeurs IDH de type sauvage avaient des fusions. 46 tumeurs oligodendrogliales ont été profilées et aucune fusion n'a été observée, ce qui était inférieur à la fréquence des fusions dans les tumeurs astrocytaires (34/300). Les fusions les plus fréquentes observées ont porté sur FGFR3 (N = 12), dont 10 FGFR3-TACC3 (1 AA, 6 GBM et 3 gliomes NOS); 1 FGFR3-NBR1 (AA) et 1 FGFR3-BRAP (GBM). 11 fusions impliquant MET ont été observées, 10 en GBM et 1 en AA. La fusion MET plus courante était PTPRZ1-MET (1 en AA et 4 en GBM), suivie de ST7-MET (N = 3, GBM), CAPZA2-Met (N = 2, GBM) et TPR-MET (N = 1 , GBM). 8 fusions NTRK ont été observées; 1 impliquant NTRK1 (BCAN-NTRK1, PA), 6 NTRK2 (1 NOS1AP-NTRK2 dans AA, GKAP1-NTRK2, KCTD8-NTRK2, TBC1D2-NTRK2 et SOSTM1-NTRK2, 1 dans GBM et 1 VCAN-NTRK2 dans l'astrocytome de grade II ) Et 1 NTRK3 (EML4-NTRK3 dans GBM). Les fusions EGFR (2 EGFR-SEPT14 et 1 EGFR-VWC2) ont été observées dans 3 GBM, BRAF dans 3 (1 KIAA1549-BRAF, 1 LOC100093631-BRAF en PA et 1 ZSCAN23-BRAF dans glioma NOS) et PDGFRA (RAB3IP-PDGFRA, en GBM) en 1. Les fusions C11orf95-RELA ont été observées dans 2 des 3 ependimomes de 3 e classe III Mais pas dans les épendymomes de 2 degrés II. 
Conclusions: 
Nous rapportons des gènes de fusion capables impliquant NTRK, MET, EGFR, FGFR3, BRAF et PDGFRA, y compris de nouvelles fusions qui n'ont pas été précédemment décrites dans les gliomes (p. Ex. EGFR-VWC2; FGFR3-NBR1). Les fusions ont été observées dans plus de 10% des tumeurs astrocytaires, alors qu'aucun n'a été observé dans les oligodendrogliomes. L'identification de ces transcrits de fusion associés à une kinase peut nous permettre d'exploiter les opportunités thérapeutiques avec des thérapies ciblées dans les gliomes. Les fusions C11orf95-RELA ont été observées dans 2 des 3 ependimomes de 3 degrés III mais pas dans les 2 ependimomes de 2 degrés II

 Asco 2017
Métastases

2020-Osimertinib pour les patients (pts) avec les métastases leptoméningéennes (LM) du cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR (NSCLC) : résultats mis à jour de l'étude BLOOM. Original

Auteur (s): James Chih-Hsin Yang, Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim, Sang-We Kim, Jong-Seok Lee, Wu-Chou Su, Tom John, Stephen Chuan-Hao Kao, Ronald Natale, Jonathan Wade Goldman , Philip Overend, Karthick Vishwanathan, Xin Ye, Zhenfan Yang, Myung-Ju Ahn; National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Séoul, République de Corée; Hôpital universitaire national de Séoul, Séoul, République de Corée; Asan Medical Center, Université de Ulsan College of Medicine, Séoul, Corée du Sud; Université nationale de Séoul, hôpital de Bundang, Seongnam, République de Corée; Hôpital national de l'Université nationale de Cheng Kung (NCKU), Tainan, Taiwan; Institut de recherche Olivia Newton-John Cancer, Heidelberg, Australie; Chris O'Brien Lifehouse, Sydney, Australie; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Californie; David Geffen School of Medicine à l'Université de Californie Los Angeles, Los Angeles, Californie; AstraZeneca, Melbourne, Royaume-Uni; Pharmacologie clinique quantitative, AstraZeneca, Waltham, MA; AstraZeneca, Shanghai, Chine; Centre d'innovation Chine, médicaments innovants et développement précoce, AstraZeneca, Shanghai, Chine; Centre médical Samsung, École de médecine de l'Université Sungkyunkwan, Séoul, Royaume-Uni, Corée, Taîwan

Résumé : 
LM dû à la progression du CPNPC est associé à un mauvais pronostic. L'osimertinib est une mutation de résistance à la sensibilisation (EGFRm) et T790M par voie orale, CNS-active, irréversible EGFR-TKI. 
Méthodes : 
Dans l'étude BLOOM (NCT02228369), les pts avec EGCF avancé NSCLC qui avaient progressé sur le traitement antérieur EGFR-TKI et avaient confirmé la LM par une cytologie positive du liquide céphalo-rachidien (CSF) ont reçu l'osimertinib 160 mg une fois par jour (qd). La réponse a été évaluée (par enquêteur) dans 2 cohortes : T790M non sélectionné et T790M positif (par test central). Les résultats sont présentés sous la forme d'un ensemble d'analyse combiné. Les analyses ont été basées sur la cytologie CSF, l'imagerie par IRM cérébrale et l'examen neurologique toutes les 6 semaines (semaines par rapport à la première dose) jusqu'à la progression. Les événements indésirables (AE) ont été classés selon CTCAE. L'ADN mutant EGFR dans le CSF a été déterminé par ddPCR. Des échantillons de plasma et de CSF ont été collectés pour des analyses de PK. 
Résultats :
A partir du 24 septembre 2016, 32 pts avaient reçu un traitement : 21 T790M non sélectionnés; 11 T790M positif. La durée maximale du traitement était de 17,5 mois (m, médiane de 6,0 m); 21 pts en cours. 23/32 pts avaient une évaluation de l'image du cerveau à 12 semaines, 10 avaient une amélioration radiologique, 13 avaient une maladie stable (SD). Les mêmes 23 pts avaient une évaluation neurologique à 12 semaines : de 8 patients symptomatiques, 7 améliorés, 1 avaient une SD. Des 15 sujets asymptomatiques, 2 aggravés, 13 sont restés asymptomatiques. La diminution de la moyenne géométrique de la copie d'ADN EGFR-muté était de 57% chez 22 pts avec des échantillons pré-dose et Cycle 2 Jour 1 CSF. Les AE les plus courantes étaient des effets cutanés (n = 20), la diarrhée (n = 13), la nausée (n = 11) et la paronychie (n = 9). Tous étaient de grade 1/2, sauf 1 cas de diarrhée et de nausées (tous deux G3). 9 pts avaient des interruptions de dose et 4 avaient des réductions de dose à 80 mg qd. La concentration moyenne d'Osimertinib dans le CSF était de 7,51 nM (plage de 2,19-21,1 nM) à l'état stationnaire (N = 16); CSF: taux plasma gratuit: 16%. L'accumulation est maintenant terminée (n = 41; 21 T790M non sélectionné, 20 T790M positif) et les données mises à jour (y compris la survie globale) seront présentées. 
Conclusions :
L'osimertinib pénètre bien la barrière hémato-encéphalique. L'activité encourageante et la tolérance gérable chez les pts avec métastases LM et EGFRm de NSCLC ont été observées à 160 mg qd, avec une durée médiane de traitement de 6,0 mois; L'évaluation continue est en cours. Information sur les essais cliniques: NCT02228369 51 nM (plage 2.19-21.1 nM) à l'état d'équilibre (N = 16); CSF: taux plasma gratuit: 16%. L'accumulation est maintenant terminée (n = 41; 21 T790M non sélectionné, 20 T790M positif) et les données mises à jour (y compris la survie globale) seront présentées. 

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