GFME ASCO 2016/51-60
05/06/2016
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ASCO 2016 dossiers 51-60/69 des tumeurs de cerveau

Asco 2016
2051
Bendamustine pour gliome anaplasique. Marc C. Chamberlain
ORIGINAL

Author(s): Marc C. Chamberlain, Howard Colman, Jeffrey J. Raizer; University of Washington, Seattle, WA; Hunstman Cancer Institute of Utah, Salt Lake City, UT; Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL Etats-Unis

Résumé :
Il n'y a aucune thérapie standard pour le gliome anaplasique récurrent (AG). Les thérapies de sauvetage incluent la chimiothérapie alkylante (temozolomide [TMZ] ou lomustine [CCNU]), la chirurgie avec ou sans implants de carmustine, la ré-irradiation et le bevacizumab. Bendamustine est un alkylant nouveau bifunctionnel avec une pénétration dans le CNS mais qui n'a jamais évalué dans l'AG. L'objectif est de répartir la réponse et la toxicité de bendamustine seul chez l'AG récurrent bevacizumab naïf après radiothérapie antérieure (RT) et TMZ dans un essai de phase II
Méthodes :
26 adultes (16 hommes; 10 femmes: âge médian 40 ans {gamme 30-65}) avec RT et TMZ AG récurrent réfractaire (14 astrocytomes anaplasiques, 7 oligodendrogliomes anaplasiques, 5 oligoastrocytomes anaplasiques) traités avec bendamustine. 12 malades ont été traités au 1er et 14 au 2e retour. La thérapie de sauvetage antérieure a inclus la chirurgie chez 14 (12 avec 2e et 2 avec 3e résection), la chimiothérapie chez 11 et ré-RT chez 2. Un cycle de bendamustine a été défini comme 2 jours consécutifs de traitement (100mg/m2/jours) a administré chaque 4 semaines (nombre maximal de cycles 6). Le succès du traitement a été défini comme survie sans progression (PFS) à 6 mois> 40%.
Résultats :
Des niveaux 3 de toxicité traitement-apparentés ont été la lymphopénie (11 malades), la myalgie, la pneumonie, la diarrhée, la leucopénie, la réaction allergique et la thrombocytopénie avec 1 malade dans chaque cas. 3 malades avaient le niveau 4 de lymphopénie. Aucun niveau 5 de toxicité observé. La dose de Bendamustine a été différée chez 3 malades (total de 5 événements). Il n'y avait pas eu de réductions de la dose. Le nombre médian de cycles de thérapie était de 3 (gamme 1-8). La meilleure réponse radiographique était la maladie progressive chez 12 (46%), la maladie stable chez 13 (50%) et une réponse partielle (4%). La réponse n'a pas différé selon l'histologie. PFS médian de 2,7 mois (gamme 1-52 mois), PFS à 6 mois de 27% et PFS 12 mois de 8%.
Conclusions :
Dans cette petite série de malades avec AG récurrent réfractaire au temozolomide TMZ et bevacizumab naïf, le bendamustine paraît avoir une activité modeste en monothérapie qui n'atteint pas les critères pré-spécifiés (40% PFS à 6 mois) avec une toxicité maniable. L'essai a été financé en partie par un fonds de la recherche des médicaments TEVA et par le Réseau du Cancer National.
Information de l'essai clinique: NCT00823797

Asco 2016
2052
Contrôle de l'effet intratumoral par livraison virale d'Ad-RTS HIL 12 + veledimex oral chez des sujets avec gliome récurrent ou progressif. François M. Lebel ORIGINAL

Author(s): Francois M. Lebel, John A. Barrett, E. Antonio Chiocca, John Yu, Rimas Vincas Lukas, Seema Nagpal, Priya Kumthekar, Suma Krishnan, Laurence JN Cooper; ZIOPHARM Oncology, Boston, MA; ZIOPHARM Oncology, Inc., Boston, MA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; University of Chicago, Chicago, IL; Stanford Cancer Center, Stanford, CA; Northwestern Memorial Hospital, Chicago, IL; Intrexon Corporation, Germantown, MD Etats-Unis

Résumé :
Le pronostic des sujets avec glioblastome (GBM) après la première récurrence est extrêmement pauvre avec une survie totale médiane (OS) d'approximativement 90 - 160 jours. De nouvelles thérapies sont exigées. Nous avons développé un vecteur adénoviral, Ad-RTS IL 12 administré dans la tumeur sous le contrôle du système RheoSwitch Thérapeutique (RTS). L'expression du gène et la production de la protéine IL 12 est étroitement contrôlé par le ligand activateur de veledimex (V) et dans notre modèle de gliome chez la souris, nous avons montré une réponse régulière et un avantage de survie a comparé à temozolamide, bevacizumab, et à un inhibiteur PD-1.
Méthodes :
Dans un essai de phase I, multicentrique, dose escalade, les sujets avec gliomes de grade III récurrents ou progressifs ou gliomes de grade IV qui ont subi une résection ont ensuite reçu une injection intratumorale du vecteur adénoviral AD 2x1011viral + particules et chaque jour, oralement veledimex V pour 15 doses, commençant au jour 0 avant la chirurgie. Le point final de l'essai était la sécurité et la tolérance d'AD+V avec comme points secondaires la survie y compris OS.
Résultats :
Dans une première cohorte de 4 hommes et 3 femmes (âges 32-58), il a été observé que V traverse bien la barrière sang-cerveau avec 30±6% de V dans le plasma des échantillons de tumeur retirées (17±6 ng/ml contre 5±2 ng/ml). Le maximum dans le sérum d'IL 12 a été observé au jour 3 (moyenne 23 pg/ml) et IFNg maximum (moyenne 32 pg/ml) jour 7. Les échantillons de sang périphériques ont montré une augmentation des lymphocytes T CD8 et une augmentation du ratio de CD8/CD4 et CD8/FoxP3. AD+V a été bien toléré avec des toxicités attendues qui se sont réduites rapidement avec interruption de V. Les neurotoxicités étaient minimes et maniables.
Pour dater, 7/7 des sujets sont vivants avec 5 sujets qui ont une suite de> 90 jours et 3> 160.
Conclusions :
L'injection intratumorale a réglé l'expression d'IL 12 en utilisant AD+V dans une population de sauvetage avec gliome avancé et récurrent est acceptable avec un profil de sécurité réversible. L'administration intracrânienne de AD suivie par V oral est d'une manière clinique faisable et suggère un avantage possible contre le groupe contrôle historique et fournit une forte volonté pour la réalisation d'un essai en dose escalade si celui-ci est approuvé par la sécurité de données indépendantes que mène le comité.
Information de l'essai clinique: NCT02026271

Asco 2016
2053

Asco 2016
2054 Paysages génétiques des répondeurs extrêmes avec oligodendrogliome anaplasique : essai NRG Oncology/RTOG 9402. Mathias Holdhoff ORIGINAL

Author(s): Matthias Holdhoff, J. Gregory Cairncross, Robert B. Jenkins, Chetan Bettegowda, Ming Zhang, Thomas M. Kollmeyer, Srinivasan T. Yegnasubramanian, Stuart A. Grossman, Bert Vogelstein, Nickolas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Maria Werner-Wasik, Luis Souhami, Jean-Paul Bahary, Young Kwok, Alan C. Hartford, Peixin Zhang, Arnab Chakravarti, Minesh P. Mehta; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Charbonneau Cancer Institute at the University of Calgary, Calgary, AB, Canada; Mayo Clinic, Rochester, MN; Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA; McGill University Health Centre, Montreal, QC, Canada; Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal University, Montreal, QC, Canada; University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD; Darthmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; NRG Oncology Statistics and Data Management Center, Philadelphia, PA; The Ohio State University, Columbus, OH Etats-Unis + Canada

Résumé :
L'essai multicentrique randomisé
RTOG 9402 a montré un avantage de survie important chez les malades avec codélétions 1p/19q d'oligodendrogliomes anaplasiques (AO) qui ont reçu conjointement radiothérapie (RT) et chimiothérapie (régime PCV) contre RT seul. De façon intéressante, la séparation substantielle des courbes de survie a été observée seulement après 7,3 ans. Nous avons eu l'intention de déterminer s'il y a des modifications génétiques spécifiques qui peuvent distinguer des malades AO co-délétés qui bénéficient de l'addition de PCV de ceux qui n'en bénéficient pas.
Méthodes :
Le séquençage entier de l'exome des tumeurs avec ADN normal a réalisé chez
tous les survivants de courte durée (STS) et survivants de longue durée (LTS) qui n'ont pas reçu RT+PCV. hTERTet le risque d'allèle (G) de rs55705857 des deux cohortes de malades ont aussi été analysés.
Résultats :
7 malades survie courte STS (5 avec survie de <7,3 ans, 2 avec progression plus tardive) et 8 longue durée LTS (7 avec survie de >= 7,3 ans sans progression) avait du tissu de tumeur suffisant pour une analyse complète de l'exome. Plusieurs spécimens ne pouvaient pas être inclus en raison de quantités trop faibles de tumeur ou d'une ancienneté trop grande du tissu. Parmi les spécimens étudiés, il n'y avait aucune différence importante entre les groupes concernant l'âge, le statut de performance KPS et l'ampleur de la résection. Le nombre moyen de mutations somatiques pour STS contre LTS était de 4 contre 7. La plupart des mutations fréquentes identifiées étaient sur IDH1 (dans 57% STS et dans 88% LTS), sur CIC (29% et 75%, respectivement) et sur FUBP1 (71% et 50%, respectivement). hTERT a subi une mutation chez 71% des STS et chez tous les LTS. Le risque d'allèle (G) de rs55705857 a été identifié chez tous les malades (GA dans 43% et 25%, respectivement). De façon intéressante, les mutations d'ESX1 n'ont été trouvées que chez les LTS (38%) et pas dans le groupe STS.
Conclusions :
Nos résultats n'ont pas identifié de signature génétique correspondant avec un avantage amélioré avec chimiothérapie + PCV concomitant chez les malades avec oligodendrogliome anaplasique 1p/19q co-délétés. Cependant, des différences dans les mutations de ESX1 exige des études complémentaires.

Asco 2016
2055 Essai de phase I/II de bevacizumab plus TPI 287, un anti microtubule chez les malades avec glioblastome récurrent. Samuel Aaron Goldlust
ORIGINAL

Author(s): Samuel Aaron Goldlust, Louis B. Nabors, Nimish Mohile, Tara L. Benkers, Sigmund H. Hsu, Sandra Silberman, Samuel Singer, George Farmer; John Theurer Cancer Center, Hackensack, NJ; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; University of Rochester, Rochester, NY; Swedish Neuroscience Institute, Seattle, WA; Mischer Neuro Sci Assoc, Houston, TX; Cortice Biosciences, New York, NY Etats-Unis

Résumé :
Les inhibiteurs de microtubule ont démontré une efficacité dans des modèles précliniques de glioblastome (GBM). Cependant, l'avantage clinique est réduit par une mauvaise livraison et un dosage thérapeutique insuffisant. Conçu pour vaincre cette limitation, TPI 287 est une 3ème génération de taxane qui pénètre aisément la barrière sang-cerveau et évite les mécanismes de la P-glycoprotéine, médiatrice de l'efflux. CB-017 est un essai multicentrique de phase I/II conçu pour déterminer le maximum de dose toléré et l'efficacité potentielle de TPI 287 + bevacizumab (BEV) dans le traitement du glioblastome GBM récurrent. Les résultats de l'étape dose escalade sont rapportés ici.
Méthodes :
Les malades GBM en 1ère ou 2ème rechute après la thérapie standard et sans exposition antérieure à une thérapie antiangiogénique, bevacizumab naifs, étaient éligibles pour une participation à l'essai. BEV a été administré à 10 mg/kg chaque 2 semaines et TPI 287 chaque 3 semaines par infusion IV. Les IRMs ont été obtenues chaque 6 semaines avec estimation de la réponse selon les critères RANO. L'escalade de dose de TPI-287 est un schéma 3+3 standard en oncologie.
Résultats :
En février 2016, 24 malades ont été inscrit dans 7 cohortes d'escalade de dose de TPI 287 (140-220 mg/m2). Aucune DLT n'a été rapportée et la myélosuppression (n = 3) était le seul niveau 3/4, médicament -apparenté d'événement contraire. Une fréquence augmentée de la myélosuppression et de la névropathie périphérique chez des cohortes plus tardives, conjointement avec une activité suggérée, conduit à une escalade de la dose de 220 mg/m2. Parmi 20 malades évaluables pour la réponse, ORR de 60% (12/20; 3 réponses complètes, 9 partielles). La médiane PFS et PFS 6 mois sont 5,5 mo. [95% C.I. 4.1-6.9] et 37%, respectivement. Survie médiane OS à 1 an de 12,9 mois. [95% C.I. 10,9-17,9] et 63%, respectivement, après 20,1 mois de suivi médian.
Conclusions :
TPI 287 + BEV est sûr et bien a toléré aux doses jusqu'à 220 mg/m2, et la survie compare favorablement avec les contrôles historiques. La phase II est en cours. La sécurité mise à jour et des résultats d'efficacité seront présentés en séance.
Information de l'essai clinique: NCT01933815

Asco 2016 *
2056 Comparaison des modifications moléculaires chez les patients âgés et jeunes avec glioblastome. Joanne Xiu
ORIGINAL

Author(s): Joanne Xiu, Sandeep K. Reddy, Santosh Kesari, Stephanie Elizabeth McLaughlin, Raymond J. Hohl, Geoffrey Barger, Amy B. Heimberger; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; UC San Diego, La Jolla, CA; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Penn State Hershey Cancer Institute, Hershey, PA; Wayne State University, School of Medicine, Detroit, MI; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX Etats-Unis

Résumé :
Les malades GBM (pts.) âgés de 70 ans et plus ont un pronostic plus faible les plus jeunes. Les mutations IDH1/2 sont plus fréquentes chez les plus jeunes malades avec glioblastome GBM et leur confèrent un pronostic plus favorable. Nous avons comparé des modifications moléculaires entre les malades plus jeunes, 18 <âge <45 et les plus âgés >= 70) ans, avec stratification supplémentaire pour le type sauvage IDH1/2.
Méthodes :
Les tumeurs GBM soumises au séquençage entre 2009 et janvier 2016 ont été analysées par NextGen (SEQ), immunohistochimie (IHC), hybridation in-situ fluorescente (FISH), analyse de fragment (FA) et méthylation du promoteur. L'analyse rétrospective a été faite sur 375 cas de glioblastome GBM (jeunes n= 197, âgés n= 178). Les tumeurs pédiatriques ont été exclues. Le Chi-square a été utilisé pour des analyses d'exploration et de signification définis avec <0.05.
Résultats :
Il y a des modifications y compris surexpression d'ALK (29% contre 4.,%), de RRM1 (47% contre 32%) et des mutations d'ATRX (73% contre 11%), de BRAF (9.3% contre 1.7%), d'IDH1 (24% contre 3%), de PDGFRA (7% contre 0), de PTPN11 (6.6% contre 1%) et de TP53 (58% contre 26%) qui était plus important chez les jeunes YP (N = 197). Par contraste, la mutation PTEN était considérablement plus fréquente chez les patients âgés OP (N = 178; 26% contre 13%). La perte PTEN par IHC était égale entre YP et OP (22% contre 21%). Les patients avec type sauvage connu d'IDH1/2 ont été comparés entre jeunes YP et âgés OP (N = 72 et 95). Une plus haute expression de TOPO1 a été vue chez les jeunes YP (63% contre 45%). MGMT méthylé était moins fréquent chez les jeunes YP (29% contre 48%). Les différences dans ALK par IHC (27% contre 4.5%), mutations de BRAF (12% contre 1%), PDGFRA (4%, contre 0), PTPN11 (7% contre 1%) et TP53% (42% contre 25%) étaient importantes. Les co-amplifications cKIT et PDGFRA ont été observées chez 2 hors de 3 tumeurs de malades âgés OP avec le type sauvage IDH1/2 alors qu'aucune amplification cKIT ou PDGFRA n'ont été observées chez les jeunes YP (0/6. Aucune différence importante n'a été observée entre les jeunes YP contre les âgés OP pour EGFRvIII (12% contre 14%), l'expression PD-L1 sur les cellules de la tumeur (19% contre 8.3%) ou l'expression de PD-1 sur TIL (42% contre 54%).
Conclusions :
Des différences moléculaires importantes ont été observées entre patients plus jeunes et plus âgés. Des altérations ont été observées chez les patients âgés OP, y compris des mutations PTEN et une coamplification de cKIT/PDGFRA, associées précédemment avec des tumeurs récurrentes et une survie pauvre, et peuvent être responsables du pronostic pauvre observé chez les malades âgés OP. Ces résultats peuvent guider pour une sélection patiente dans des essais cliniques avec des traitements ciblés dans le futur.

Asco 2016 *
2057 Corrélations oncogéniques et épilepsie dans le glioblastome. Sharon Berendsen
ORIGINAL

Author(s): Sharon Berendsen, Wim G.M. Spliet, Marjolein Geurts, Wim Van Hecke, Tatjana Seute, Tom J. Snijders, Erica Hlavin Bell, Arnab Chakravarti, Pierre A. Robe; University Medical Center Utrecht/Brain Center Rudolf Magnus, Utrecht, Netherlands; The Ohio State University, Columbus, OH Etats-Unis + Pays-Bas

Résumé :
L'épilepsie à présentation est un facteur pronostique favorable dans le glioblastome. Dans la littérature, l'expression libérée du facteur de réponse du sérum (SRF) a été corrélé avec l'épilepsie dans des modèles animaux et paraît rehausser la prolifération et l'invasion dans des types multiples de cancer. Dans cette étude, nous analysons les mécanismes biologiques associés à l'épilepsie chez les malades avec glioblastome, et lesquels peuvent avoir un effet pronostic.
Méthodes :
La classification moléculaire, mARN et miARN ont été faites sur du tissu fraichement congelé obtenu de 76 tumeurs. Les registres d'hôpital ont été masqués pour la présence ou non de crise d'épilepsie au diagnostic de la maladie. L'expression de la protéine des gènes cibles (ATRX, STAT5b) et des marqueurs de transition de l'épithélium mésenchymal (NF-κB, C/EBP-β and STAT3) ont été déterminés par immunohistochimie sur microarrays du tissu de 339 tumeurs.
Résultats :
Les gènes impliqués dans l'hypoxie/HIF1-α., SRF, C/EBP-ß et les voies de signalisation LPS-induites étaient considérablement dérégulées chez les malades avec glioblastome qui ont présenté un épisode d'épilepsie. Sur la protéine, les tumeurs épileptogéniques ont été caractérisées par une dérégulation importante de la phospho-STAT5b, une cible de HIF1-α. Aucune expression différentielle entre les malades avec ou sans épilepsie n'a été observée pour ATRX qui est une cible de SRF associé avec le pronostic des malades de gliome. Le statut d'épilepsie n'a pas été associé à protéine expression EMT, la classification moléculaire ou l'expression des miARN.
Conclusions :
Les profils épileptogéniques de glioblastome GBMs montrent une dérégulation de HIF1-α/STAT5b et de SRF comparé aux glioblastomes qui ne présentent pas d'épilepsie. Ces gènes sont connus pour jouer un rôles oncogénique dans les glioblastomes et dans d'autres types de cancer, et des SRF qui sont libérés dans des cerveaux non tumoraux épileptiques et peuvent fournir la perspicacité d'une épileptogénie de la tumeur.

Asco 2016 *
2058 Corrélations mutation IDH, co-délétion 1p/19q et 18 PET FET dérivées d'une analyse des pronostiques des gliomes. Bogdana Suchorska
ORIGINAL

Author(s): Bogdana Suchorska, Theo Kraus, Annamaria Biczok, Michael Weller, Marcus Unterrainer, Ulrich Schueller, Christine Schmid-Tannwald, Peter Bartenstein, Armin Giese, Joerg Tonn, Nathalie Lisa Albert; Department of Neurosurgery LMU, Munich, Germany; Center for Neuropathology and Prion Research, Ludwig-Maximilians-University, Munich, Germany, Munich, Germany; Department of Neurosurgery, Ludwig-Maximilians-University Munich, Munich, Germany; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Department of Nuclear Medicine, Ludwig-Maximilians-University Munich, Munich, Germany; Institute for Neuropathology LMU, Munich, Germany; Department of radiology, Ludwig-Maximilians-University Munich, Munich, Germany; Klinikum Grosshadern, Department of Nuclear Medicine, University of Munich, Munich, Germany; Department of Neurosurgery, Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Allemagne

Résumé :
La stratification des tumeurs gliales d'après la mutation IDH et la co-délétion 1p/19q gagnera une importance supplémentaire pour la classification de la tumeur et le traitement dans un futur proche. Dans analogie, les facteurs ont dérivé de 18FET ANIMAL FAMILIER compréhension dynamique tel que temps à-sommet (TTP) l'analyse autorise la discrimination entre groupes pronostiques différents. L'étude présente vise à correspondre des caractéristiques de la tumeur moléculaires et analyse TTP et analyser des associations avec résultat clinique.
Méthodes :
300 malades avec gliomes de grades II-IV avec scanner 18FET-PET au diagnostic ont été regroupés selon la mutation IDH et la co-délétion 1p/19q dans 3 sous-groupes (IDH wildtype, IDH muté/non co-del 1p/19q and IDH muté/co-del 1p/19q)). L'état clinique, la prise d'images, l'âge, le KPS, le traitement et le scanner 18FET-PET ont été analysés pour le TTP (temps de crête) quant à survie sans progression et totale (PFS et OS) par analyse univariable et analyse Cox multifactorielle.
Résultats :
PFS et OS étaient plus longues dans le sous groupe de malades avec IDH muté/co-délétion 1p/19q suivi par IDH muté/non co-délétion 1p/19q et puis d'IDH sauvage wt (p <0,0001). En outre, le résultat stratifié par le temps à crête TTP moyen de 17,5 minutes a révélé de plus longues PFS et OS chez les malades avec TTP> 17,5 minutes (p <0,0001 pour PFS et OS). L'analyse du résultat d'après le TTP moyen de 17,5 minutes dans les trois sous-groupes a montré que le TTP a correspondu avec les survies sans progression et totales, PFS/OS dans le sous groupe IDH muté / 1p/19q non co-délété (p = 0,03 pour OS/PFS), mais pas dans le sous-groupe IDH muté / 1p/19q co-délété (p = 0,32 pour PFS (p = 0,26 pour OS) ni pour le sous groupe IDH sauvage wt (p = 0,63 pour PFS et p = 0,05 pour OS
Conclusions :
Le scanner 18PET-FET familier délivre une information pronostique supplémentaire dans le sous groupe IDH muté/ + 1p/19q non co-délétés qui sont intéressants pour la survie sans progression et la survie totale.

Note de GFME : Le Pet-scan est un examen d'imagerie nucléaire qui combine la TEP et le scanner. Ainsi, la TEP repère les cellules ayant un métabolisme anormal, particulièrement les cellules cancéreuses et le scanner permet de situer les images obtenues à la TEP dans leur environnement anatomique. Il profite donc des fonctions de ces deux formes d'imagerie et les assemble. Assembler deux formes d'imagerie médicale est une avancée médicale majeure. Le Pet-scan est capable de détecter des altérations de processus biochimiques ce qui suggère la présence éventuelle d'une maladie, cela en étudiant le fonctionnement du corps.

Asco 2016
2059 Profil de réponse à carmustine/bevacizumab dans le glioblastome récurrent. Léonard Rojas ORIGINAL

Author(s): Leonardo Rojas, Andres F. Cardona, Beatriz Wills, Oscar Arrieta, Carlos A. Vargas, Hernan Carranza, Jorge M. Otero, Nicolas Useche, Sonia Bermudez, Enrique Jimenez, Fernando Hakim, Carmen Balana; Oncology Department, Centro Javeriano de Oncología, Hospital Universitario San Ignacio, Bogota, Colombia; Clinical and Traslational Oncology Group, Clinica del Country, Bogota, Colombia; Foundation for Clinical and Applied Cancer Research, Bogota, Colombia; Instituto Nacional de Cancerologia - INCAN, Mexico City, Mexico; Clinical and Traslational Oncology Group, Clinica del Country, Bogotá, Colombia; Foundation for Clinical and Applied Cancer Research, Bogotá, Colombia; Neuroradiology Section, Fundacion Santa Fe de Bogota, Bogota, Colombia; Neurosurgery Department, Fundacion Santa Fe de Bogota, Bogota, Colombia; Institut Catala Oncologia. Hospital Germans Trias I Pujol, Badalona/Barcelona, Espagne

Résumé :
Le pronostic pour les malades (pts) avec glioblastome récurrent est encore pauvre
avec une survie médiane entre 3 et 6 mois. L'angiogenèse est cruciale pour la croissance du glioblastome (Gb et les médicaments contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire sont utilisés largement chez les patients avec glioblastome Gb récurrent. A partir des résultats de l'essai BELOB nous avons exploré l'efficacité de la carmustine + bevacizumab sur la valeur pronostique de plusieurs biomarqueurs.
Méthodes :
Cette étude rétrospective concerne
59 pts adultes avec glioblastome histologiquement confirmé Gb traités avec carmustine (BCNU 80 mg/m2 jours 1-3 chaque 8 semaines) + bevacizumab (10 mg/kg chaque 15 jours) en 2èmer ligne de traitement. Le taux de réponse (RR), la survie sans progression à 6 mois (PFS6), la survie sans progression médiane (PFS) et la survie totale (OS) ont été réparties d'après l'expression mARN de CD133, méthylation MGMT (pMGMT), mutation IDH1/2, p53 et EGFRvIII.
Résultats :
L'âge médian était de 43 ans (23-70 ans), 35 malades étaient des hommes (59%), 78% ont eu une 2ème chirurgie et 22% une biopsie. Le suivi médian était de 18,6 mois (95%CI 6,4-36), RR total avec BCNU/Bev, 54%,
PFS médian de 8,6 mois (IC95% 2,4-14,7) et OS médian de 27,1 mois (IC95% 23,3-28,6). Des mutations IDH1/2 ont été trouvées dans 30%, pMGMT dans 56%, mutations p53 dans 29%, EGFRvIII dans 24% et haute expression de CD133 mARN dans 57%. Les variables qui influencent positivement la PFS sont PS (p = 0.015), IDH+ (p = 0.05) et pMGMT+ (p = 0.009). De la même façon, OS a été modifié considérablement par l'ampleur de la 2ème résection chirurgicale (p = 0.005) et pMGMT+ (p = 0.05). L'analyse multifactorielle a montré que pMGMT et l'âge ont affecté l'OS dans la population de l'étude (p = 0,018 et 0,04, respectivement). Les niveaux 3 de toxicité les plus fréquents ou les toxicités sévères étaient l'hypertension (13 [22%]), la fatigue (7 [12%]), la thrombocytopénie (5 [8.4%]), l'embolie thrombose/pulmonaire (3 [5.0%]), et les infections (2 [3.3%]).
Conclusions :
La combinaison de carmustine + Bev est bien tolérée et peut donner un avantage de survie dans le glioblastome Gb récurrent. Le pMGMT et l'âge ont été associés avec un bon pronostic.


 Asco 2016
2060 Essai de phase Ib d'orotate de carboxyamidotriazole (CTO) et radiothérapie (RT) avec temozolomide concourant et (TMZ) sur glioblastome récemment diagnostiqué (GBM). Antonio Marcilio Padula Omuro
ORIGINAL

Author(s): Antonio Marcilio Padula Omuro, Kathryn Beal, Katharine Anne McNeill, Alissa A. Thomas, Xuling Lin, Thomas Joseph Kaley, Lisa Marie DeAngelis, Ingo K. Mellinghoff, Eli L. Diamond, Timothy An-thy Chan, Robert J. Young, Yoshiya Yamada, Greg Gorman, Michael Lamson, Linda M. Bavisotto, Rashida A. Karmali; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; NYU Langone Medical Center, Jersey City, NJ; Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY; Samford University, Birmingham, AL; Nuventa Pharma Sciences, Research Triangle Park, NC; Porta Clinica PLLC, Seattle, WA; Tactical Therapeutics, Inc., Brooklyn, NY Etats-Unis

Résumé :
CTO ou CAI, est inhibiteur oral de Ca2+ , des mécanismes cellulaires, calcium voltage dépendant qui inhibe simultanément plusieurs voies de la signalisation calcium-dépendant en bloquant leurs récepteurs. CTO inhibe la voie PI3, VEGHF, la croissance tumorale et l'invasion. Un essai de phase I a déterminé le maximum de dose toléré (MTD) à 427 mg/m2, avec un profil de la toxicité sûr. Une phase IB en combinaison avec TMZ pour gliome TMZ-réfractaire a trouvé des concentrations thérapeutiques dans la tumeur et une 1ère évidence d'activité, qui incite à continuer cet essai sur le glioblastome récemment diagnostiqué.
Méthodes :
Dans un schéma 3+3, les pts ont reçu une escalade de dose journalière de CTO (219-481mg/m2) ajouté au régime standard de radiochimiothérapie de temozolomide RT (60 Gy concourant avec TMZ 75 mg/m2 quotidien suivi par adjuvant TMZ 150-200 mg/m2 x 5/28 jours).
Résultats :
L'accroissement est complet. Tous les pts avec glioblastome (N = 15), (MGMT méthylé, 33%, non méthylé, 67%). La radiochimiothérapie a été bien tolérée aux doses de CTO de 219-481 mg/m2. Les événements adverses CTO-apparentés (> 10%), la fatigue, la nausée, la constipation, ALT, la rougeur, et le mal de tête. En plus de ceux-ci, des AEs possibles ont été en rapport avec le TMZ, des plaquettes et des neutrophiles diminués. Aucune toxicité dose-limitante (DLT) n'a été observée jusqu'à 481 mg/m2 (le maximum administré de dose - MAD), mais des toxicités cumulatives émergentes après la période d'évaluation de la DLT a incité à une désescalade à 370 mg/m2 qui a été mieux tolérée. L'analyse d'efficacité montre une PFS médiane de 17mois, et une OS médiane qui n'a pas été atteinte après un suivi médian de 15mois. Le taux de survivants à 1 an est de 92% (95% CI 57-99%). 3 pts ont déjà complété 12+ cycles. Un patient MGMT non méthylé a complété le cycle 12, CTO en fin de série et la tumeur n'a pas récidivé après plus de 3 mois. Un patient sur CTO continu est au 17ème cycle et a une réponse partielle solide après plus de 12 mois. Un patient avec CTO continu a la maladie stable après plus de 15 cycles. Les données PK ont confirmé des niveaux thérapeutiques qui commencent à 219 mg/m2. Un malade a été opéré pendant l'essai de la cohorte 481 mg/m2) qui a montré dans la tumeur une concentration de 5900 ng/g, avec un niveau dans le plasma de 3460 ng/mL.
Conclusions :
CTO combiné avec RT et TMZ est sûr et bien toléré. Le MAD était de 481 mg/m2 recommandé pour l'essai de phase II à la dose de 370 mg/m2. Ces résultats préliminaires sont encourageants avec des signaux d'activité qui montrent un contrôle solide de la maladie. Un essai randomisé est garanti.
Information de l'essai clinique: NCT01107522

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